Фармакокинетика, безопасность и эффективность BIA 5-1058 при ЛАГ

Критерии включения:

Для включения в исследование пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 65 лет.
2. Способен понимать и готов подписать форму информированного согласия.

3. Диагноз ЛАГ (легочная артериальная гипертензия, группа ВОЗ 1), подтвержденный катетеризацией правых отделов сердца со средним давлением в легочной артерии (сЛАД) ≥ 25 мм рт. ст., давлением заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) ≤ 15 мм рт. ст. и сопротивлением легочных сосудов (ЛСС) > 3 WU [Гали Н., и др. аль 2015; Лау EMT, и др. др. 2017]:

   1. Идиопатический, у невазореактивных пациентов
   2. Наследуемый: мутация рецептора костного морфогенетического белка типа II (BMPR2) и другие мутации у невазореактивных пациентов.
   3. Индуцированные лекарствами и токсинами у невазореактивных пациентов
   4. Связан с заболеванием соединительной ткани
   5. Связан с простыми врожденными дефектами (дефектом межпредсердной перегородки и/или дефектом межжелудочковой перегородки), если он закрыт > 12 месяцев до включения.
4. Функциональный класс ВОЗ II или III по оценке исследователя.
5. Стабильное лечение по крайней мере одним из следующих одобренных препаратов для лечения ЛАГ в течение как минимум 90 дней до V1: амбризентан, бозентан, мацитентан, риоцигуат, селексипаг, силденафил, тадалафил, эпопростенол внутривенно, илопрост ингаляционно или трепростинил внутривенно или подкожно.

Критерий исключения:

Пациенты, имеющие или имеющие любое из следующего, должны быть исключены из исследования:

1. Противопоказание к замикастату, то есть известная гиперчувствительность к ингредиентам препарата замикастата.
2. Два или более последовательных измерения САД < 95 мм рт.ст. или ДАД < 50 мм рт.ст.
3. Неконтролируемый сахарный диабет с уровнем HbA1c ≥ 8,5% в течение последних трех месяцев или при скрининге.
4. ЛАГ 1-й группы ВОЗ в связи с портальной гипертензией, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и шистосомозом.
5. Любое известное заболевание, вызывающее легочную гипертензию, кроме ЛАГ группы 1 ВОЗ.
6. Обструктивное заболевание легких: объем форсированного выдоха за 1 секунду/форсированная жизненная емкость легких (ОФВ1/ФЖЕЛ) < 60% и ОФВ1 < 60% от прогнозируемого значения после введения бронхолитиков.
7. Рестриктивное заболевание легких: общая емкость легких (ОЕЛ) <70% от расчетного значения.
8. В анамнезе умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B и C по шкале Чайлд-Пью).
9. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2 (измерено в V1).
10. Использование следующих запрещенных препаратов или методов лечения во время участия в исследовании: блокаторы кальциевых каналов (БКК), если они используются для лечения ЛАГ у вазореактивных пациентов; препараты, содержащие группу катехолов, которые метаболизируются DβH, например римитерол, изопреналин, допамин, допексамин или добутамид или α- и/или β-блокаторы.
11. Текущее или предшествующее (в течение последнего года) злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, за исключением кофеина или никотина.
12. Наличие любого другого значительного или прогрессирующего/нестабильного медицинского состояния, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу оценку исследуемого лечения или может поставить под угрозу безопасность пациента, его соблюдение или соблюдение требований протокола.

13. Для женщин: Беременность или кормление грудью. Женщины детородного возраста, которые не могут или не хотят проходить тесты на беременность и применять приемлемые меры контрацепции с момента информированного согласия до 30 дней после последнего приема ИЛП. Приемлемыми методами для женщин являются хирургические вмешательства (т.е. двусторонняя трубная окклюзия), негормональная имплантируемая внутриматочная спираль, методы двойного барьера, истинное половое воздержание (т.е. когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациентки) и вазэктомия партнера (при условии, что партнер является единственным половым партнером пациент и партнер получили медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), гормональные контрацептивы и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

    Для мужчин: пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнером, способным к деторождению, должны использовать со своим партнером презерватив и одобренные приемлемые средства контрацепции с момента получения информированного согласия и до 90 дней после последнего приема ИЛП. Допустимыми методами контрацепции являются: использование партнером комбинированных (эстроген- и прогестагенсодержащих) гормональных контрацептивов, связанных с торможением овуляции (оральных, интравагинальных, трансдермальных); использование партнером гормональной контрацепции, содержащей только прогестаген (пероральная, инъекционная/имплантируемая, внутриматочная система, высвобождающая гормоны); использование партнером имплантируемой внутриматочной спирали; хирургическая стерилизация (например, вазэктомия или двусторонняя трубная окклюзия).

14. Предыдущее участие в любом другом исследовательском исследовании лекарственных средств в течение последних 30 дней (или пяти периодов полураспада исследуемого лекарственного средства [ИМП], в зависимости от того, что дольше) до V1.
15. Уязвимые пациенты в соответствии с разделом 1.61 руководства ICH по надлежащей клинической практике E6.