Farmacocinética, Segurança e Eficácia do BIA 5-1058 na HAP

Critério de inclusão:

Para inclusão no estudo, os pacientes devem preencher todos os seguintes critérios:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 65 anos.
2. Capaz de compreender e disposto a assinar um formulário de consentimento informado.

3. Diagnóstico de HAP (hipertensão arterial pulmonar Grupo 1 da OMS), documentado por cateterismo cardíaco direito com pressão arterial pulmonar média (PAPm) ≥ 25 mmHg, pressão arterial pulmonar oclusal (PAWP) ≤ 15 mmHg e resistência vascular pulmonar (RVP) > 3 WU [Galie N, et. al 2015; Lau EMT, et. al. 2017]:

   1. Idiopática, em pacientes não vasorreativos
   2. Herdável: Mutação do receptor de proteína morfogenética óssea tipo II (BMPR2) e outras mutações, em pacientes não vasorreativos
   3. Induzido por drogas e toxinas, em pacientes não vasorreativos
   4. Associado a doença do tecido conjuntivo
   5. Associado a defeitos congênitos simples (comunicação interatrial e/ou comunicação interventricular) se fechado > 12 meses antes da inclusão.
4. Classe funcional II ou III da OMS conforme julgado pelo investigador.
5. Tratamento estável com pelo menos uma das seguintes terapias aprovadas para HAP por pelo menos 90 dias antes de V1: Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Selexipag, Sildenafil, Tadalafil, Epoprostenol intravenoso, Iloprost inalado ou Treprostinil intravenoso ou subcutâneo.

Critério de exclusão:

Pacientes com ou sendo qualquer um dos seguintes devem ser excluídos do estudo:

1. Contra-indicação ao zamicastat, ou seja, hipersensibilidade conhecida aos ingredientes da formulação do zamicastat.
2. Duas ou mais medidas consecutivas de PAS < 95 mmHg ou PAD < 50 mmHg.
3. Diabetes mellitus não controlado com HbA1c ≥ 8,5% nos últimos três meses ou na triagem.
4. HAP Grupo 1 da OMS devido a hipertensão portal, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e esquistossomose.
5. Qualquer doença conhecida por causar hipertensão pulmonar que não seja HAP do Grupo 1 da OMS.
6. Doença pulmonar obstrutiva: Volume Expiratório Forçado em 1 segundo/Capacidade Vital Forçada (VEF1/CVF) < 60% e VEF1 < 60% do valor previsto após administração de broncodilatador.
7. Doença pulmonar restritiva: Capacidade pulmonar total (CPT) < 70% do valor previsto.
8. História de insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B e C).
9. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1,73 m2 (medido em V1).
10. Uso dos seguintes medicamentos ou tratamentos proibidos durante a participação no estudo: bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs) se usados ​​para o tratamento de HAP em pacientes vasorreativos; fármacos contendo um grupo catecol que é metabolizado por DβH, por ex. rimiterol, isoprenalina, dopamina, dopexamina ou dobutamida ou α- e/ou β-bloqueadores.
11. Abuso atual ou anterior (no último ano) de álcool ou substâncias, excluindo cafeína ou nicotina.
12. Presença de qualquer outra condição médica significativa ou progressiva/instável que, na opinião do investigador, comprometa a avaliação do tratamento do estudo ou possa comprometer a segurança do paciente, conformidade ou adesão aos requisitos do protocolo.

13. Para as mulheres: Gravidez ou amamentação. Mulheres com potencial para engravidar que não podem ou não querem fazer testes de gravidez e praticam medidas contraceptivas aceitáveis ​​desde o momento do consentimento informado até 30 dias após a última ingestão de IMP. Os métodos aceitáveis ​​para as mulheres são a intervenção cirúrgica (p. oclusão tubária bilateral), dispositivo intrauterino implantável não hormonal, métodos de barreira dupla, abstinência sexual verdadeira (ou seja, quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente) e parceiro vasectomizado (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do paciente e o parceiro recebeu avaliação médica do sucesso cirúrgico). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação), contraceptivos hormonais e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

    Para homens: Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar, com sua parceira, um preservativo mais uma medida contraceptiva aceitável aprovada desde o momento do consentimento informado até 90 dias após a última ingestão do IMP. Os seguintes métodos são métodos contraceptivos aceitáveis: uso pelo parceiro de contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica); uso pelo parceiro de contracepção hormonal apenas com progestagênio (oral, injetável/implantável, sistema de liberação de hormônio intrauterino); uso de dispositivo intrauterino implantável pelo parceiro; esterilização cirúrgica (por exemplo, vasectomia ou oclusão tubária bilateral).

14. Participação anterior em qualquer outro estudo experimental de medicamento nos últimos 30 dias (ou cinco meias-vidas do medicamento experimental [IMP], o que for mais longo) antes de V1.
15. Pacientes vulneráveis ​​de acordo com a Seção 1.61 da diretriz ICH para Boas Práticas Clínicas E6.