Farmakokinetik, säkerhet och effekt av BIA 5-1058 i PAH

Inklusionskriterier:

För inkludering i studien måste patienter uppfylla alla följande kriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 18 till 65 år.
2. Kunna förstå och villig att underteckna ett informerat samtycke.

3. Diagnos av PAH (pulmonell arteriell hypertension WHO Group 1), dokumenterad genom kateterisering av höger hjärta med ett medeltryck i lungartären (mPAP) ≥ 25 mmHg, ett pulmonell artärkiltryck (PAWP) ≤ 15 mmHg och ett pulmonellt vaskulärt motstånd (PVR) > 3 WU [Galie N, et. al 2015; Lau EMT, et. al. 2017]:

   1. Idiopatisk, hos icke-vasoreaktiva patienter
   2. Ärftlig: Benmorfogenetisk proteinreceptor typ II (BMPR2) mutation och andra mutationer, hos icke-vasoreaktiva patienter
   3. Läkemedel och toxin inducerade, hos icke-vasoreaktiva patienter
   4. Förknippas med bindvävssjukdom
   5. Förknippas med enkla medfödda defekter (förmaksseptumdefekt och/eller ventrikelseptumdefekt) om stängd > 12 månader före inkludering.
4. WHO funktionsklass II eller III enligt utredarens bedömning.
5. Stabil behandling med minst en av följande godkända PAH-terapier i minst 90 dagar före V1: Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Selexipag, Sildenafil, Tadalafil, Epoprostenol intravenöst, Iloprost inhalerad eller Treprostinil intravenöst eller subkutant.

Exklusions kriterier:

Patienter som har eller är något av följande ska uteslutas från studien:

1. Kontraindikation för zamicastat, d.v.s. känd överkänslighet mot ingredienserna i zamicastatformuleringen.
2. Två eller flera på varandra följande mätningar av SBP < 95 mmHg eller DBP < 50 mmHg.
3. Okontrollerad diabetes mellitus med HbA1c ≥ 8,5 % under de senaste tre månaderna eller vid screening.
4. PAH WHO grupp 1 på grund av portal hypertoni, humant immunbristvirus (HIV) infektion och schistosomiasis.
5. Alla andra sjukdomar som är kända för att orsaka pulmonell hypertoni än PAH WHO Group 1.
6. Obstruktiv lungsjukdom: Forcerad utandningsvolym på 1 sekund/Forced Vital Capacity (FEV1/FVC) < 60 % och FEV1 < 60 % av förutsagt värde efter administrering av bronkodilator.
7. Restriktiv lungsjukdom: Total Lung Capacity (TLC) < 70 % av förutsagt värde.
8. Anamnes med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B och C).
9. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (mätt vid V1).
10. Användning av följande förbjudna mediciner eller behandlingar under studiedeltagandet: kalciumkanalblockerare (CCB) om de används för behandling av PAH hos vasoreaktiva patienter; läkemedel som innehåller en katekolgrupp som metaboliseras av DβH t.ex. rimiterol, isoprenalin, dopamin, dopexamin eller dobutamid eller a- och/eller β-blockerare.
11. Pågående eller tidigare (inom det senaste året) alkohol- eller drogmissbruk exklusive koffein eller nikotin.
12. Förekomst av något annat betydande eller progressivt/instabilt medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra utvärderingen av studiebehandlingen eller kan äventyra patientens säkerhet, efterlevnad eller efterlevnad av protokollkrav.

13. För kvinnor: Graviditet eller amning. Kvinnor i fertil ålder som inte kan eller vill genomgå graviditetstester och tillämpa acceptabla preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 30 dagar efter senaste IMP-intag. Acceptabla metoder för kvinnor är kirurgiska ingrepp (t.ex. bilateral tubal ocklusion), icke-hormonell implanterbar intrauterin enhet, metoder med dubbla barriärer, sann sexuell avhållsamhet (dvs när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil) och vasektomerad partner (förutsatt att partnern är den enda sexpartnern av patienten och partnern har fått medicinsk bedömning av operationens framgång). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning), hormonella preventivmedel och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

    För män: Manliga patienter som är sexuellt aktiva med en partner i fertil ålder måste tillsammans med sin partner använda kondom plus ett godkänt acceptabelt preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 90 dagar efter det senaste IMP-intaget. Följande metoder är acceptabla preventivmedel: partnerns användning av kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oralt, intravaginalt, transdermalt); partners användning av hormonellt preventivmedel som endast innehåller gestagen (oralt, injicerbart/implanterbart, intrauterint hormonfrisättande system); partners användning av implanterbar intrauterin enhet; kirurgisk sterilisering (till exempel vasektomi eller bilateral tubal ocklusion).

14. Tidigare deltagande i någon annan läkemedelsstudie under de senaste 30 dagarna (eller fem halveringstider för prövningsläkemedlet [IMP] beroende på vad som är längre) före V1.
15. Sårbara patienter enligt avsnitt 1.61 i ICH-riktlinjen för god klinisk praxis E6.