Studie farmakokinetiky, bezpečnosti, imunogenicity a účinnosti CMAB819 a nivolumabu u R/M HNSCC

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy, věk ≥18 let a ≤75 let.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
3. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzená recidivující nebo metastatická SCCHN (orofarynx, dutina ústní, hypofarynx, hrtan atd.), stadium III/IV a nepřístupná pro lokální terapii s kurativním záměrem (operace nebo radioterapie s chemoterapií nebo bez ní).
5. Pro analýzu exprese PD-L1 musí být k dispozici nádorová tkáň (archivní nebo čerstvý bioptický vzorek do 3 let).

6. Subjekty musely zaznamenat recidivu nebo progresi onemocnění během nebo po poslední dávce léčby platinou pro pokročilé nebo metastatické onemocnění.

   (i) Subjekty, které dostaly adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii založenou na platině (po chirurgickém zákroku a/nebo radiační terapii) a rozvinulo se u nich recidivující nebo metastatické onemocnění během 3~6 měsíců po dokončení terapie, jsou způsobilí. (ii) Vhodné jsou jedinci s rekurentním onemocněním > 6 měsíců po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii na bázi platiny, u kterých došlo také k progresi během nebo po režimu platinového dubletu podávaného k léčbě recidivy.

7. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění pomocí CT nebo MRI podle kritérií RECIST 1.1.
8. Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 5.0) nebo na výchozí hodnotu. Subjekty s toxicitou připisovanou předchozí protirakovinné terapii, u které se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhotrvajícím následkům, jako je neuropatie po terapii na bázi platiny, se mohou zapsat.
9. Lékařsky uznávaná účinná antikoncepce, pokud existuje rozmnožovací potenciál (použitelné pro muže i ženy po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce zkušební léčby).

10. Budou posouzeny všechny základní laboratorní požadavky a měly by být získány do -14 dnů od randomizace. Laboratorní screeningové hodnoty musí splňovat následující kritéria: (i) Krevní rutina: (a) Neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/l； (b) Krevní destičky ≥ 75 x 10^9/l； (c) Hemoglobin ≥ 90 g/l .

    (ii) Funkce jater: (a) AST ≤ 1,5 x ULN (subjekty s jaterními metastázami ≤ 5 x ULN); (b) ALT ≤ 1,5 x ULN (subjekty s jaterními metastázami ≤ 5 x ULN); (c) Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN [kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 2,5 x ULN (3,0 mg/dl)].

    (iii) Renální funkce: (a) Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (s použitím Cockcroft/Gaultova vzorce).

11. Formulář informovaného souhlasu podepsal dobrovolně.

Kritéria vyloučení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo metastatický darcinom nosohltanu, spinocelulární karcinom neznámého primárního, karcinom slinných žláz nebo kožní spinocelulární karcinom.
2. Subjekty s aktivními metastázami do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidou. Subjekty jsou způsobilé, pokud jsou metastázy CNS adekvátně léčeny a jedinci jsou neurologicky vráceni na výchozí stav (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) alespoň 2 týdny před zařazením. Navíc subjekty musí být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu).
3. Jedinci s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, endometria, děložního čípku/dysplazie, melanomu nebo prsu) během předchozích 3 let jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise v alespoň 2 roky před vstupem do studie a během období studie není nutná žádná další terapie.
4. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
5. Subjekty s imunodeficiencí včetně pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV), získané nebo vrozené onemocnění imunodeficience nebo transplantaci orgánů.
6. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 (jako je ipilimumab) nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní systém cesty kontrolních bodů.
7. Subjekty s intersticiální plicní nemocí, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léčivem.
8. Subjekty s významným kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním, jako jsou dysrytmie, převodní blok, QTc interval v klidu > 480 ms, srdeční onemocnění New York Heart Association třídy II nebo vyšší, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50％, nekontrolovatelné vysoké krevní tlaky, nebo následující během 6 měsíců před první dávkou: akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, aoreická disekce, cévní mozková příhoda nebo jakékoli jiné nežádoucí příhody 3. nebo 4. stupně kardiální a cerebrovaskulární poruchy.
9. Léčba radiální radioterapií během 4 týdnů před randomizací; Léčba paliativní radioterapií a protirakovinnými účinky čínské bylinné medicíny během 2 týdnů před randomizací.
10. Nezotavil se z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění během 4 týdnů před randomizací.
11. Léčba jakýmkoliv hodnoceným činidlem nebo zařízeními během 4 týdnů před randomizací.
12. Léčba jakoukoli živou atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před randomizací; Léčba transfuzí, hemopoetinem, faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů během 2 týdnů před randomizací.
13. Protinádorová léčba kromě studijní léčby již probíhá nebo je plánována.
14. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními/imunoposílenými léky během 2 týdnů před randomizací. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
15. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) a HBV-DNA ≥1×10^3 kopií/ml; Pozitivní test na protilátky proti viru hepatitidy C.
16. Anamnéza alergie nebo intolerance (nepřijatelné nežádoucí účinky) na složky studovaného léku, infuze obsahující Polysorbát-80 nebo jiné monoklonální protilátky.
17. Subjekty s jakýmkoli jiným závažným nebo nekontrolovatelným zdravotním stavem, aktivní infekcí, abnormalitou fyzikálního vyšetření, abnormalitou laboratorního vyšetření, změněným duševním stavem nebo duševní chorobou, o kterých se výzkumník domnívá, že mohou zvýšit riziko pro subjekty nebo ovlivnit výsledky studie.