Toripalimab v kombinaci s chemoterapií a bevacizumabem jako léčba první linie u pacientek s pokročilým karcinomem děložního čípku

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• Spinocelulární karcinom děložního čípku, adenokarcinom a adenoskvamocelulární karcinom diagnostikované histopatologií
• FIGO stage IVB podle 2018 FIGO klasifikace stagingu; Jakékoli stadium FIGO s přetrvávajícími nebo progredujícími lézemi po léčbě; Jakékoli stadium FIGO s recidivujícími lézemi a intervalem bez recidivy > 6 měsíců
• Subjekt nebyl léčen systémovou chemoterapií a není přístupný kurativní léčbě (jako je chirurgický zákrok a/nebo ozařování). Subjekt, který byl dříve léčen CCRT na bázi cisplatiny, je povolen
• Má měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Písemný a podepsaný informovaný souhlas.

• Pacienti musí mít odpovídající funkce, jak je definováno:

  1. ANC≥1,5*10^9/l; PLT≥100*10^9/l, Hb≥90 g/l, WBC≥3,5*10^9/l
  2. Celkový bilirubin (TBIL)≤1,5*Horní Limit of Normal (UNL)
  3. Alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5*ULN. U pacientů s metastázami v játrech ALT a AST≤5*ULN, alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x UNL. U pacientů s metastázami v játrech je alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5 x UNL
  4. Cr≤ ULN nebo rychlost clearance kreatininu ≥60 ml/min,
• Proteinurie ≤ 1+, pokud proteinurie ≥ 1+ a 24 hodin celková bílkovina v moči ≤ 1,0 g
• Pacienti, kteří nedostávali antikoagulační léčbu: INR ≤ 1,5 × ULN. Pokud pacient dostává profylaktickou antikoagulační léčbu, je INR ≤ 2 × ULN během 14 dnů před zahájením studijní léčby a aktivovaný parciální tromboplastinový čas je v normálním rozmezí, přijatelném pro zařazení do studie
• Nemá v anamnéze autoimunitní onemocnění
• Subjekty s kontrolovanou hepatitidou B nebo hepatitidou C jsou způsobilé k účasti ve studii, pokud splňují následující kritéria: Virová nálož HBV musí být nižší než 2 000 IU/ml (< 10 000 kopií/ml). Subjekty dostávaly anti-HBV terapii po dobu 2 týdnů před zahájením studijní léčby a měli by udržovat stejnou léčbu po celou dobu studijní léčby. Jedinci s pozitivní HCV RNA by měli dostávat anti-HCV terapii a jaterní funkce ≤ CTCAE stupeň 1.
• Subjekty nedostávaly kortikosteroidy nebo jiné imunosupresivní léky během 14 dnů před studijní léčbou.
• Ženy nesmějí být těhotné, nekojit a do studie může být zahrnuta alespoň jedna z následujících podmínek: ženy, které nemají plodnost nebo souhlasí s tím, že budou alespoň 60 dní po léčbě a posledním podání studovaného léku Plodnost ženy, které užívají antikoncepční opatření podle požadavků programu.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí systémová léčba recidivujícího, sekundárně progresivního nebo zpočátku metastatického onemocnění
• Indikace pro potenciálně kurativní léčbu (chirurgii nebo radioterapii)
• Absolvoval předchozí radioterapii během 2 týdnů před zařazením do studie nebo se nezotavil z účinků radioterapie.
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastníci se známými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že mozkové metastázy byly dříve léčeny pouze radioterapií nebo chirurgickým zákrokem a jsou rentgenologicky stabilní
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž (jednou měsíčně nebo častěji); Mohli být zařazeni pacienti se stabilními příznaky po dobu alespoň dvou týdnů po drenáži
• Pacienti s cirhózou jakékoli příčiny
• Velká operace, otevřená biopsie nebo velké trauma byly provedeny do 28 dnů před první dávkou léčby
• Gastrointestinální nebo jiné aktivní krvácení, gastrointestinální perforace
• Anamnéza orgánové píštěle (jako je píštěl žlučníku, tracheální píštěl, pankreatická píštěl atd.)
• Porucha koagulace nebo tromboembolická nemoc bez standardní antikoagulační léčby
• nekontrolovaná hypertenze, hypertenzní krize, hypertenzní encefalopatie
• Pacienti s těžkými ranami, které se nedají zhojit, vředy nebo zlomeninami
• Venózní tromboembolické příhody (VTE) stupně ≥ 3
• Arteriální tromboembolismus v anamnéze
• Akutní střevní obstrukce v posledních 6 měsících
• Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CMP, mrtvice), tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení do šesti měsíců
• Předchozí použití jakékoli anti-PD-1, anti-PD-L1 / L2 protilátky, anti-CTLA-4 protilátky a jiné imunoterapie a inhibitorů VEGF/VEGFR (včetně bevacizumabu)
• Známá přecitlivělost nebo alergie na paklitaxel, cisplatinu, karboplatinu, bevacizumab, toripalimab nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek.
• Je znám další maligní nádor, který v současné době prochází progresí nebo byl v posledních 3 letech aktivně léčen. Poznámka: Subjekty, které dostaly kožní bazocelulární karcinom, kožní spinocelulární karcinom nebo karcinom in situ (např. rakovina prsu, rakovina močového měchýře in situ), které mohou být léčitelné, mohou být léčeny.
• Velká operace byla provedena do 3 týdnů před zařazením do studie nebo se úplně nezotavila z předchozí operace (definice velké operace se vztahuje na operaci úrovně 3 a úrovně 4 v administrativních opatřeních pro klinickou aplikaci lékařské technologie zavedených 1. května 2009)
• Známé duševní onemocnění nebo stavy zneužívání návykových látek mohou bránit schopnosti subjektu splnit požadavky výzkumu
• Špatná shoda
• aktivní plicní tuberkulóza (TBC), kteří dostávají antituberkulózní léčbu nebo podstoupili antituberkulózní léčbu během jednoho roku před první dávkou léčby
• Pozitivní HIV v anamnéze
• Pacienti s akutní nebo chronickou infekcí hepatitidy B nebo hepatitidy C, HBV DNA > 2000 IU / ml nebo 104 kopií / ml; HCV RNA > 103 kopií / ml; Povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a protilátka proti HCV jsou dvakrát pozitivní.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo mají v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo syndrom vyžadující systémové užívání steroidů / imunosupresiv, jako je hypofyzitida, pneumonie, kolitida, hepatitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza atd.
• Podání živé oslabené vakcíny během 28 dnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo očekáváním, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
• V současné době se účastní dalších klinických studií
• Závažné a nekontrolovatelné komorbidity, které mohou ovlivnit dodržování protokolu nebo interferovat s výsledky, včetně aktivních oportunních infekcí nebo pokročilých (závažných) infekcí, nekontrolovaného diabetu, kardiovaskulárních onemocnění (srdeční selhání stupně III nebo IV definované klasifikací New York Heart Association) , srdeční převodní blok > sekundárního stupně, infarkt myokardu v posledních 6 měsících, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris, mozkový infarkt do 3 měsíců atd.) nebo plicní onemocnění (intersticiální pneumonie v anamnéze, obstrukční plicní nemoc a symptomatický bronchospasmus)
• Těhotné nebo kojící ženy
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů
• Pacienti, kteří nebyli vhodní pro tuto studii z jiných důvodů