Toripalimab w skojarzeniu z chemioterapią i bewacyzumabem jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Rak płaskonabłonkowy szyjki macicy, gruczolakorak i rak gruczolakokomórkowy rozpoznany histopatologicznie
• FIGO etap IVB zgodnie z klasyfikacją stopnia zaawansowania FIGO 2018; Dowolne stadium FIGO z utrzymującymi się lub postępującymi zmianami po leczeniu; Dowolne stadium FIGO ze zmianami nawracającymi i okresem wolnym od nawrotu > 6 miesięcy
• Osobnicy nie byli leczeni ogólnoustrojową chemioterapią i nie są podatni na leczenie lecznicze (takie jak operacja i/lub radioterapia). Dozwolony jest pacjent, który wcześniej leczył CCRT na bazie cisplatyny
• Ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1
• Ma status wydajności Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Pisemna i podpisana świadoma zgoda.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję, jak zdefiniowano:

  1. ANC≥1,5*10^9/l; PLT≥100*10^9/L, Hb≥90 g/L, WBC≥3,5*10^9/L
  2. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5*Górna Granica normy (UNL)
  3. Transaminaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5*ULN. Dla pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i AST≤5*ULN, fosfataza alkaliczna (ALP) ≤3 x UNL. U pacjentów z przerzutami do wątroby, fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5 x UNL
  4. Cr≤ GGN lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min,
• Białkomocz ≤1+, jeśli białkomocz ≥ 1+ i 24-godzinne całkowite białko w moczu ≤ 1,0 g
• Pacjenci, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwzakrzepowego: INR ≤ 1,5 × GGN. Jeśli pacjent otrzymuje profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, INR ≤ 2 × GGN w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji mieści się w zakresie prawidłowym, dopuszczalnym do włączenia
• Nie ma historii chorób autoimmunologicznych
• Pacjenci z kontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub typu C kwalifikują się do udziału w badaniu, o ile spełniają następujące kryteria: Miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 2000 IU/ml (< 10 000 kopii/ml). Pacjenci otrzymywali terapię anty-HBV przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia i powinni kontynuować to samo leczenie przez cały okres leczenia w ramach badania. Pacjenci z dodatnim wynikiem HCV RNA powinni otrzymać terapię anty-HCV i czynność wątroby ≤ stopnia 1. wg CTCAE.
• Pacjenci nie otrzymywali kortykosteroidów ani innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni poprzedzających leczenie w ramach badania.
• Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią, a badaniem może zostać objęty co najmniej jeden z następujących stanów: kobiety, które nie są płodne lub które zgodzą się na co najmniej 60 dni po leczeniu i ostatnim podaniu badanego leku Płodność kobiet stosujących środki antykoncepcyjne zgodnie z wymogami programu.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe nawracającej, wtórnie postępującej lub początkowo przerzutowej choroby
• Wskazania do leczenia potencjalnie leczniczego (operacja lub radioterapia)
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub nie wyzdrowiał po skutkach radioterapii.
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że przerzuty do mózgu były wcześniej leczone wyłącznie radioterapią lub chirurgicznie i są radiologicznie stabilne
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanego drenażu (raz w miesiącu lub częściej); Pacjenci ze stabilnymi objawami przez co najmniej dwa tygodnie po drenażu mogli zostać włączeni
• Pacjenci z marskością wątroby z dowolnej przyczyny
• Duży zabieg chirurgiczny, otwartą biopsję lub poważny uraz wykonano w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia
• Krwawienie z przewodu pokarmowego lub inne czynne krwawienie, perforacja przewodu pokarmowego
• Historia przetok narządowych (takich jak przetoka pęcherzyka żółciowego, przetoka tchawicy, przetoka trzustkowa itp.)
• Zaburzenia krzepnięcia lub choroba zakrzepowo-zatorowa bez standardowego leczenia przeciwzakrzepowego
• niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, przełom nadciśnieniowy, encefalopatia nadciśnieniowa
• Pacjenci z ciężkimi ranami, które nie mogą się goić, z owrzodzeniami lub złamaniami
• Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ŻChZZ) stopnia ≥ 3.
• Historia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej
• Ostra niedrożność jelit w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA, udar), przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA) lub krwotoku podpajęczynówkowego w ciągu sześciu miesięcy
• Wcześniejsze stosowanie jakichkolwiek przeciwciał anty-PD-1, anty-PD-L1/L2, przeciwciał anty-CTLA-4 i innych immunoterapii oraz inhibitorów VEGF/VEGFR (w tym bewacyzumabu)
• Znana nadwrażliwość lub alergia na paklitaksel, cisplatynę, karboplatynę, bewacyzumab, toripalimab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Znany jest inny nowotwór złośliwy, który obecnie jest w fazie progresji lub był aktywnie leczony w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Podmioty, które otrzymały raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ (np. rak piersi, rak pęcherza moczowego in situ), które mogą być uleczalne, mogą być leczone.
• Poważna operacja została przeprowadzona w ciągu 3 tygodni przed rejestracją lub nie nastąpiła pełna rekonwalescencja po poprzedniej operacji (definicja poważnej operacji odnosi się do operacji poziomu 3 i 4 w środkach administracyjnych dotyczących klinicznego zastosowania technologii medycznej wprowadzonych 1 maja 2009 r.)
• Znana choroba psychiczna lub stany związane z nadużywaniem substancji mogą utrudniać osobie badanej spełnienie wymagań badawczych
• Słaba zgodność
• Czynna gruźlica płuc (TB), którzy otrzymują leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymywali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu jednego roku przed pierwszą dawką leczenia
• Historia pozytywnego wirusa HIV
• Pacjenci z ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, HBV DNA > 2000 IU/ml lub 104 kopii/ml; RNA HCV > 103 kopii/ml; Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i przeciwciała anty HCV podwójnie dodatnie.
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna lub zespół wymagający ogólnoustrojowego stosowania sterydów/leków immunosupresyjnych w wywiadzie, taki jak zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy itp.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
• Obecnie uczestniczy w innych badaniach klinicznych
• Poważne i niekontrolowane choroby współistniejące, które mogą wpływać na przestrzeganie protokołu lub wpływać na wyniki, w tym aktywne infekcje oportunistyczne lub zaawansowane (ciężkie) infekcje, niekontrolowana cukrzyca, choroby układu krążenia (niewydolność serca stopnia III lub IV zdefiniowana przez klasyfikację New York Heart Association) , blok przewodzenia w sercu > stopnia wtórnego, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna arytmia lub niestabilna dusznica bolesna, zawał mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy itp.) lub choroby płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obturacyjna choroba płuc i objawowy skurcz oskrzeli w wywiadzie)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub przeszczepu narządu
• Pacjenci, którzy nie kwalifikowali się do tego badania z innych powodów