Toripalimab combinado con quimioterapia y bevacizumab como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y carcinoma de células adenoescamosas de cuello uterino diagnosticado por histopatología
• Estadio IVB de FIGO según la clasificación de estadios de FIGO de 2018; Cualquier estadio FIGO con lesiones persistentes o progresadas después del tratamiento; Cualquier estadio FIGO con lesiones recurrentes e intervalo libre de recurrencia > 6 meses
• Los sujetos no han sido tratados con quimioterapia sistémica y no son susceptibles de tratamiento curativo (como con cirugía y/o radiación). Se permite el sujeto que se trató previamente con CCRT basado en cisplatino
• Tiene una enfermedad medible según RECIST 1.1
• Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1
• Consentimiento informado por escrito y firmado.

• Los pacientes deben tener una función adecuada como se define:

  1. RAN≥1,5*10^9/L; PLT≥100*10^9/L Hb≥90 g/L WBC≥3.5*10^9/L
  2. Bilirrubina total (TBIL)≤1.5*Superior Límite de normalidad (UNL)
  3. Alanina transaminasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5*LSN. Para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST≤5*LSN, fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x UNL. Para pacientes con metástasis hepáticas, fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5 x UNL
  4. Cr≤ LSN, o tasa de depuración de creatinina ≥60 mL/min,
• Proteinuria ≤ 1+, si proteinuria ≥ 1+ y proteína total en orina de 24 horas ≤ 1,0 g
• Pacientes que no recibieron tratamiento anticoagulante: INR ≤ 1,5 × LSN. Si el paciente recibe terapia anticoagulante profiláctica, el INR ≤ 2 × ULN dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y el tiempo de tromboplastina parcial activada está dentro del rango normal, aceptable para la inscripción
• No tiene antecedentes de enfermedades autoinmunes.
• Los sujetos con hepatitis B o hepatitis C controlada son elegibles para participar en el estudio siempre que cumplan con los siguientes criterios: La carga viral del VHB debe ser inferior a 2000 UI/mL (< 10000 copias/ml). Los sujetos recibieron terapia anti-VHB durante 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio y deben mantener el mismo tratamiento durante todo el período de tratamiento del estudio. Los sujetos con ARN VHC positivo deben recibir terapia anti-VHC y función hepática ≤ CTCAE Grado 1.
• Los sujetos no han recibido corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores en los 14 días anteriores al tratamiento del estudio.
• Los sujetos femeninos no deben estar embarazadas, no amamantando, y al menos una de las siguientes condiciones puede ser incluida en el estudio: mujeres que no tienen fertilidad o que aceptan serlo al menos 60 días después del tratamiento y la última administración del fármaco del estudio Fertilidad mujeres que toman medidas anticonceptivas según lo requiere el programa.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento sistémico previo para enfermedad recurrente, secundariamente progresiva o inicialmente metastásica
• Indicaciones de tratamiento potencialmente curativo (cirugía o radioterapia)
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción, o no se ha recuperado de los efectos de la radioterapia.
• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales conocidas pueden participar siempre que las metástasis cerebrales hayan sido tratadas previamente solo con radioterapia o cirugía y sean radiográficamente estables.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido (una vez al mes o con mayor frecuencia); Se podrían inscribir pacientes con síntomas estables durante al menos dos semanas después del drenaje.
• Pacientes con cirrosis de cualquier causa
• Se realizó cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Sangrado gastrointestinal u otro sangrado activo, perforación gastrointestinal
• Antecedentes de fístula de órganos (como fístula de vesícula biliar, fístula traqueal, fístula pancreática, etc.)
• Trastorno de la coagulación o enfermedad tromboembólica sin tratamiento anticoagulante estándar
• hipertensión no controlada, crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva
• Pacientes con heridas graves que no se pueden curar, úlceras o fracturas.
• Eventos tromboembólicos venosos (TEV) de grado ≥ 3
• Historia de tromboembolismo arterial
• Obstrucción intestinal aguda en los últimos 6 meses
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de los seis meses
• Uso previo de cualquier anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anticuerpo anti-CTLA-4 y otra inmunoterapia e inhibidores de VEGF/VEGFR (incluido bevacizumab)
• Hipersensibilidad conocida o alergia al paclitaxel, cisplatino, carboplatino, bevacizumab, toripalimab o cualquiera de sus excipientes.
• Se conoce otro tumor maligno que actualmente está progresando o ha sido tratado activamente en los últimos 3 años. Nota: Los sujetos que hayan recibido carcinoma de células basales de la piel, carcinoma cutáneo de células escamosas o carcinoma in situ (p. ej., cáncer de mama, cáncer de vejiga in situ) que pueden ser curables pueden recibir tratamiento.
• La cirugía mayor se realizó dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción o no se había recuperado completamente de la cirugía anterior (la definición de cirugía mayor se refiere a la cirugía de nivel 3 y nivel 4 en las medidas administrativas para la aplicación clínica de tecnología médica implementadas el 1 de mayo de 2009)
• Las condiciones conocidas de enfermedad mental o abuso de sustancias pueden impedir la capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos de la investigación.
• Cumplimiento deficiente
• Tuberculosis pulmonar activa (TB), que están recibiendo tratamiento antituberculoso o han recibido tratamiento antituberculoso dentro de un año antes de la primera dosis de tratamiento
• Una historia de VIH positivo
• Pacientes con infección aguda o crónica por hepatitis B o hepatitis C, ADN del VHB > 2000 UI/ml o 104 copias/ml; ARN del VHC > 103 copias/ml; Antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) y anticuerpo anti-VHC doble positivo.
• Enfermedades autoinmunes activas, o antecedentes de enfermedades o síndromes autoinmunes que requieran el uso de esteroides/inmunosupresores sistémicos, como hipofisitis, neumonía, colitis, hepatitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, etc.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• Actualmente participando en otros ensayos clínicos
• Comorbilidades graves e incontrolables que puedan afectar el cumplimiento del protocolo o interferir en los resultados, incluidas infecciones oportunistas activas o infecciones avanzadas (graves), diabetes no controlada, enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca de grado III o IV definida por la clasificación de la New York Heart Association) , bloqueo de conducción cardíaca > grado secundario, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia inestable o angina de pecho inestable, infarto cerebral en los últimos 3 meses, etc.) o enfermedades pulmonares (antecedentes de neumonía intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva y broncoespasmo sintomático)
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Antecedentes de alotrasplante de células madre o trasplante de órganos
• Pacientes que no fueron aptos para este estudio por otras razones