Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK a PD PB2452 s předběžnou léčbou tikagrelorem a bez něj u čínských zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt se narodil v Číně rodičům a prarodičům čínského původu. V době udělení souhlasu nepobývali déle než 5 let mimo Čínu.
2. Subjektem je muž nebo žena ve věku 20 ≤ věk ≤ 64.
3. Subjekt má při screeningu index tělesné hmotnosti 18 ≤ BMI ≤ 35 kg/m2 a hmotnost ≥ 45 kg, ale ≤ 120 kg včetně.

4. Zkoušející má za to, že subjekt je celkově v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, výsledků klinických laboratorních testů, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření při screeningu.

   Specifické inkluzní laboratorní hodnoty při screeningu a kontrole vyžadují následující:

   • Aspartátaminotransamináza (AST), alaninaminotransamináza (ALT), celkový sérový bilirubin a hladiny alkalické fosfatázy bez klinicky významných abnormalit podle uvážení zkoušejícího
   • Počet bílých krvinek (WBC), počet krevních destiček, hladina hemoglobinu bez klinicky významné abnormality podle uvážení zkoušejícího
   • Hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) bez klinicky významné abnormality podle uvážení zkoušejícího při screeningu
   • Hladina protrombinového času (PT) a parciálního tromboplastinového času (PTT) bez klinicky významné abnormality podle uvážení zkoušejícího
5. Subjekty ve fertilním věku nesmějí být těhotné, kojící nebo plánující otěhotnět dříve než 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku a při screeningu a kontrole musí mít negativní těhotenský test v séru. Ženy ve fertilním věku musí používat 2 účinné metody antikoncepce (hormonální antikoncepce [tj. perorální, implantabilní, náplastová nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělísko obsahující hormony, které bylo zavedeno alespoň 2 měsíce před screeningem] v kombinaci bariérovou metodou [tj. kondomy, houbou, diafragmou nebo cervikální čepičkou se spermicidními gely nebo krémem]) od 30 dnů před podáním studovaného léku do konce studie. Přípustná je dvoubariérová metoda kondomu a spermicidu bez hormonální antikoncepce nebo potvrzení sexuální abstinence, stejně jako vazektomie pro mužské subjekty nebo mužské partnery žen. Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud splňují jedno z následujících kritérií: dokumentace nevratné chirurgické sterilizace (tj. hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie [ne podvázání vejcovodů]) nebo postmenopauzy (definované jako amenorea po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby a zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu v plazmě > 40 IU/ml nebo amenorea po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců). Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodných a účinných antikoncepčních prostředků (např. kondom plus bránice se spermicidem; kondom plus spermicid) během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku a že se zdrží darování. spermií po dobu alespoň 7 dnů před dávkou studovaného léčiva a do alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
6. Subjekt souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.
7. Subjekt je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného akutního nebo chronického onemocnění nebo zdravotní poruchy
2. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního (s výjimkou Gilbertova syndromu) nebo ledvinového onemocnění nebo renální insuficience (tj. odhadovaná rychlost glomerulární filtrace

3. Specifická vylučující kritéria pro parametry EKG při screeningu nebo kontrole jsou některá z následujících:

   • Prodloužený Fridericia-korigovaný QT interval (QTcF) > 450 milisekund (ms), zkrácený QTcF 3 sekundy nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
   • Prodloužený interval PR (PQ) >240 ms, intermitentní atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně nebo AV disociace nebo zkrácený interval PR
   • Neúplný, plný nebo přerušovaný blok větví (QRS

4. Jakékoli zvýšené riziko krvácení, včetně následujících:

   • Nedávná anamnéza (do 30 dnů před první dávkou studovaného léku) gastrointestinálního krvácení
   • Jakékoli závažné poranění hlavy, intrakraniální krvácení, intrakraniální novotvar, arteriovenózní malformace, aneuryzma nebo proliferativní retinopatie
   • Jakákoli anamnéza intrakraniálního, intraokulárního, retroperitoneálního nebo míšního krvácení
   • Jakékoli nedávné (do 30 dnů před první dávkou studovaného léku) velké trauma
   • Historie hemoragických poruch, které mohou zvýšit riziko krvácení (např. hemofilie, von Willebrandova choroba)
   • Chronická léčba nesteroidními protizánětlivými léky (včetně aspirinu [více než 100 mg denně]), antikoagulancii nebo jinými protidestičkovými látkami, které nelze vysadit (včetně klopidogrelu, prasugrelu, tiklopidinu, dipyridamolu nebo cilostazolu).
   • Užili jste do 30 dnů od screeningu jakákoli antikoagulancia včetně nízkomolekulárního heparinu nebo jiná protidestičková činidla
   • Užili jste nesteroidní protizánětlivé léky, včetně aspirinu do 14 dnů od screeningu
5. Subjekt má při screeningu pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 nebo 2.
6. Souběžná perorální nebo IV terapie se silnými inhibitory CYP3A, substráty CYP3A s úzkými terapeutickými indexy nebo silnými induktory CYP3A, kterou nelze před randomizací zastavit během alespoň 5 poločasů, ne však kratších než 10 dnů.
7. Jakékoli léky na předpis nebo volně prodejné léky (kromě paracetamolu [do 2 g denně] nebo podle protokolu, např. pro kontrolu porodnosti), včetně bylinných nebo výživových doplňků, během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
8. Subjekt zkonzumoval grapefruit nebo grapefruitovou šťávu, sevillský pomeranč nebo produkty obsahující sevillský pomeranč (např. marmeládu) nebo produkty obsahující alkohol nebo xantin během 48 hodin před podáním dávky studovaného léku.
9. Subjekt se účastní jakékoli jiné studie do 30 dnů od podání studovaného léčiva v této studii.
10. Subjekt se účastní neléčivé studie, která by podle názoru zkoušejícího narušovala výsledek studie.
11. Subjekt obdržel jinou novou chemickou entitu (definovanou jako sloučeninu, která nebyla schválena pro marketing) nebo jakoukoli biologickou látku na trhu nebo zkoumanou biologickou látku do 30 dnů od podání studovaného léku v této studii nebo 5 poločasů experimentální medikace, podle toho, co je delší.
12. Subjekt má spojení s jakýmkoli sponzorem nebo zaměstnancem studijního místa nebo jejich blízkými příbuznými (např. manželem, rodiči, sourozenci nebo dětmi, ať už biologickými nebo legálně adoptovanými).
13. Subjekt již dříve dostával PB2452 nebo byl randomizován k podávání studovaného léku v dřívější kohortě pro tuto studii.
14. Subjekt je kuřák nebo užil nikotin nebo produkty obsahující nikotin (např. šňupací tabák, nikotinové náplasti, nikotinové žvýkačky, elektronické cigarety, falešné cigarety nebo inhalátory) během 3 měsíců před infuzí studovaného léku.
15. Subjekt má známou nebo podezřelou anamnézu zneužívání alkoholu/drog nebo má pozitivní výsledek testu na zneužívání drog, alkoholu nebo kotininu při screeningu nebo kontrole.
16. Subjekt byl zapojen do namáhavé aktivity nebo kontaktních sportů během 48 hodin před přijetím a v době, kdy byl omezen na klinickém pracovišti.
17. Subjekt daroval krev nebo plazmu do 1 měsíce od screeningu nebo jakýkoli dar krve/ztrátu větší než 500 ml během 3 měsíců před infuzí studovaného léku.
18. Subjekt má v anamnéze těžkou alergii/hypersenzitivitu nebo pokračující alergii/hypersenzitivitu, jak bylo posouzeno zkoušejícím, nebo v anamnéze přecitlivělost na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako tikagrelor, jakékoli biologické terapeutické činidlo nebo jakoukoli významnou potravinovou alergii, která by mohla zabránit standardní dieta v klinické lokalitě.
19. Obava z neschopnosti subjektu dodržet studijní postupy a/nebo sledování, nebo, podle názoru zkoušejícího, subjekt není vhodný pro vstup do studie.