Radioembolizace yttrium-90 + nivolumab pro játra + extrahepatální metastázy z kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický kolorektální karcinom.
• Pacienti musí mít jaterní metastázy a musí být vhodní pro léčbu radioembolizační terapií Y-90, jak stanoví ošetřující lékařský onkolog a intervenční radiolog. Předchozí terapie Y-90 není povolena.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, které se nachází mimo radioembolizační pole Y-90.
• Pacienti musí mít metastatické ložisko přístupné biopsii, které se nachází mimo radioembolizační pole Y-90. Pro biopsii je přípustné použít stejnou lézi jako pro hodnocení odpovědi nádoru.
• Pacienti museli podstoupit alespoň jednu linii předchozí chemoterapie a před vstupem do studie musí vymizet všechny nežádoucí účinky alespoň na stupeň 1.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Leukocyty ≥ 2 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) ≤ 3 násobek ústavní horní hranice normy
  • Alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00/ 72 x sérový kreatinin v mg/dl

Muž CrCl = (140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00/ 72 x sérový kreatinin v mg/dl

-Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku. Ženy ve fertilním věku“ je definována jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není po menopauze. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 62 let zdokumentovanou hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) nižší než 40 mili-mezinárodních jednotek/mililitr (mIU/ml).

Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé by měli poradit ohledně používání vysoce účinných metod antikoncepce s mírou selhání < 1 %, pokud jsou používány důsledně a správně.

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují).
• Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s pokračující toxicitou > 1. stupně podle NCI CTCAE verze 4.0 (kromě alopecie a neuropatie) v důsledku předchozí protinádorové léčby.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou zkoumanou látku nebo aktivní chemoterapii.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxickým proteinem spojeným s T-lymfocyty (CTLA)-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na T- buněčná kostimulace nebo imunitní kontrolní body.
• Pacienti se známým autoimunitním onemocněním. Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci.
• Pacienti se známou anamnézou pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Pacienti, kteří dříve podstoupili externí radiační terapii jater.
• Pacienti s klinickými známkami ascitu nebo s klinickým selháním jater.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají více než 20% plicní zkrat v krevním toku jaterní artérie, stanovený skenem mikroagregovaného albuminu s techneciem (MAA) (pokud byl proveden před zařazením do studie).
• Pacienti, kteří podstoupili angiogram před hodnocením standardní péče, který prokazuje abnormální vaskulární anatomii, která by vedla k významnému refluxu jaterní arteriální krve do žaludku, slinivky nebo střeva.
• Pacienti se známou trombózou portální žíly.
• Pacienti s neléčenými metastázami v mozku nebo leptomeningeálními metastázami budou vyloučeni. Pacienti s mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud byly metastázy léčeny a po dobu alespoň 4 týdnů po ukončení léčby a během 28 dnů před podáním první dávky nivolumabu neexistuje žádný důkaz progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním zahrnujícím, ale bez omezení na ně probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, budou ze studie vyloučeny kvůli potenciálním teratogenním nebo abortivním účinkům, které mohou vyplynout z nivolumabu nebo Y-90 Theraspheres. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky nivolumabem a Y-90, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem a Y-90. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s nivolumabem. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni imunosupresivními činidly. Screeningové testování na HIV není vyžadováno.