Vliv PRP, PPP a BMAC na funkční výsledky po artroskopii kyčle pro acetabulární labrální patologie (PRP; PPP; BMAC)

1. Pozadí Chirurgická léčba labrální patologie se vyvinula tak, aby odrážela naše současné chápání mechanismu poranění a výsledné dysfunkce kyčle. Korekce labrální patologie představuje technickou výzvu a v současné době existuje mnoho technik. Počáteční léčba labrálních trhlin zahrnovala kompletní resekci nebo debridement kostního acetabulárního povrchu postižené oblasti. To mělo výhodu akutního snížení bolesti kyčle, ale později se ukázalo, že zásadní biomechanické studie narušují mechanickou integritu kyčle. S výjimkou případů, u kterých bylo zjištěno, že mají hluboké degenerativní změny labrální a přilehlé kloubní chrupavky, byla resekce/debridement labra z velké části nahrazena technikami, které kladou důraz na labrální tkáň a zachování průtoku krve (tj. soubor důkazů uvádějících zlepšené funkční výsledky.

   Opravné techniky se zaměřují na obnovení funkční anatomie obnovením přirozené polohy a obrysu labra na okraji acetabula. Podobně jako při opravě roztrženého menisku v koleni obnoví obnovení anatomické stopy natrženého labra normální kloubní biomechaniku. Poranění labra jsou často pozorována při femoroacetabulárním impingementu a jsou častým zdrojem časné symptomatologie. Proto může být během opravy labra nezbytná současná korekce kostních lézí vaček, klešťových lézí nebo obou, aby se zabránilo opětovnému poranění labra. Korekce vačkových a klešťových lézí vyžaduje osteoplastiku krčku stehenní kosti (trimování krčku femuru) a acetabuloplastiku (trimování kostěného okraje acetabula).

   Kloubní chrupavka má omezenou vnitřní kapacitu hojení a patologie často vede k postupnému a progresivnímu poškození tkáně. Navíc mnoho pacientů s bolestí kyčle ve třetí a čtvrté dekádě života již má osteoartrotické změny pozorované v době artroskopie. Bylo navrženo, že změněná biomechanika kyčle v důsledku natržení labra může zvýšit napětí v kyčli způsobující rychlejší postup opotřebení chrupavky. Předchozí literatura navíc ilustrovala významnou souvislost mezi pacienty se středně těžkou až těžkou osteoartrózou podstupujícími artroskopii kyčelního kloubu a horšími pooperačními výsledky ve srovnání s podobnými pacienty s méně osteoartrózou. I když tedy došlo k výraznému pokroku v technikách opravy acetabulárního labra, stále existuje poptávka po inovaci, která může zachovat acetabulární chrupavku a chondrolabrální spojení, aby se zlepšily výsledky u těchto pacientů.

   V poslední době, vzhledem k vlastnostem izolovaných složek, získal koncentrát aspirátu kostní dřeně (BMAC) pozornost pro svůj teoretický potenciál léčit OA a zpomalit progresi deteriorace chrupavky. BMAC obsahuje prvky dřeně včetně mezenchymálních stromálních buněk (MSC), krevních destiček, červených a bílých krvinek a hematopoetických prekurzorů. Krevní destičky získané z kostní dřeně obsahují růstové faktory, cytokiny a chemokiny, které mohou podporovat hojení ran, syntézu kolagenu, potlačení prozánětlivých cytokinů, produkci extracelulární matrix a proliferaci chondrocytů. MSC jsou multipotentní, nehematopoetické stromální buňky se schopností sebeobnovy, proliferace a diferenciace na chrupavku, kost nebo tuk. K izolaci buněk MSC lze použít řadu tkáňových zdrojů, včetně kostní dřeně, tukové tkáně, synoviální membrány, burzy, pupečníkové krve a periostu. V rámci ortopedických postupů byly MSC odvozené z kostní dřeně (BMSC) uváděny jako vynikající zdroj MSC a jsou často získávány z hřebene kyčelního kloubu, distálního femuru, proximálního humeru a obratlů.

   V současné době PI přijal použití kombinované směsi plazmy bohaté na krevní destičky (PRP), plazmy chudé na krevní destičky (PPP) a BMAC, které se odebírají, zpracovávají a aplikují během artroskopické opravy acetabulárního labra jako jeho standardní péče, když s mírným až středním poškozením chrupavky, rozpadem chondrolabrálního spojení a izolovanými chondrálními lézemi/chlopněmi. Předchozí studie provedené PI prokázaly, že odběr aspirátu kostní dřeně z těla kyčelního kloubu je nejen bezpečný postup, ale také poskytuje koncentraci progenitorových buněk pojivové tkáně, která je srovnatelná s jinými místy odběru v těle. Navíc odběr aspirátu kostní dřeně z těla kyčelního kloubu současně s artroskopickou acetabulární reparací labra je účinný, omezuje odběr a opravu labra na jeden výkon a omezuje výkon pouze na jedno místo výkonu. Pokud jde o klinické výsledky, PI nedávno publikoval základní studii, která prokázala, že augmentace místa opravy acetabulárního labra pomocí koncentrátu aspirátu kostní dřeně odebraného z těla kyčelního kloubu vedlo k významně větším funkčním zlepšením u pacientů se středně těžkou osteoartrózou ve srovnání s podobnými pacienty bez aplikace BMAC . Navíc Kucharik et al. uvedli, že pacienti s chondrálními laloky v plné tloušťce léčení BMAC v době artroskopické labrální opravy ve srovnání s mikrofrakturou zaznamenali významně větší zlepšení funkčních výsledků po 12 měsících sledování. Je tedy nezbytné prokázat možné přínosy a potenciál aplikace BMAC během artroskopické opravy labra v první randomizované kontrolované studii (RCT).

   Vyšetřovatelé navrhují zahájení RCT), aby poskytli důkaz úrovně I pro zkoumání účinku aplikace PRP/PPP/BMAC během artroskopické opravy acetabulárního labra. RCT bude porovnávat pooperační výsledky mezi subjekty, které dostávají a nedostávají aplikaci PRP/PPP/BMAC během artroskopie kyčelního kloubu pro acetabulární labrální patologie za použití současných, na důkazech založených, standardních technik péče. Výsledky této studie mají potenciál zásadně změnit praxi artroskopie kyčelního kloubu po celém světě a vést ke zlepšení bezpočtu životů. Z administrativního hlediska by tato studie mohla také vést k budoucímu pojistnému krytí pro postup sklizně/zpracování/aplikace PRP/PPP/BMAC – což je nepravděpodobné, že k tomu dojde pouze ze samotných retrospektivních studií. Na druhou stranu, pokud tato studie přinese důkaz, že BMAC významně nezlepšuje funkční výsledky pacientů podstupujících artroskopii kyčelního kloubu za účelem opravy acetabulárního labra, poskytne kritický pohled na to, aby se zabránilo pacientům podstoupit další proceduru, která přináší minimální nebo žádný přínos při dodatečné náklady.

2. Specifické cíle a cíle Cíl studie 1: Zhodnotit účinek aplikace PRP/PPP/BMAC na funkční výsledky po artroskopii kyčelního kloubu k řešení acetabulárních labrálních patologií.

   Hypotéza 1.1: Subjekty léčené BMAC budou mít po 12 měsících významně zlepšené ukazatele výsledku hlášené pacientem (PROM) ve srovnání s výchozí hodnotou.

   Hypotéza 1.2: Subjekty léčené bez BMAC budou mít významně zlepšené PROM za 12 měsíců ve srovnání s výchozí hodnotou.

   Hypotéza 1.3: Subjekty léčené BMAC budou mít výrazně větší zlepšení v PROM ve srovnání s jedinci, kteří nedostali aplikaci BMAC ve 12 měsících ve srovnání s výchozí hodnotou.

   Hypotéza 1.4: Hypotéza 1.1-1.3 bude platit po 24 měsících a dále.

   Cíl studie 2: Zhodnotit vliv artritické zátěže na funkční výsledky po artroskopii kyčle k řešení labrálních patologií se současnou aplikací PRP/PPP/BMAC.

   Hypotéza 2.1: Subjekty s těžkou osteoartrózou (Outerbridge Grade 4, artroskopicky hodnocené) budou mít horší zlepšení PROM 12 měsíců po artroskopické léčbě labrální patologie bez aplikace PRP/PPP/BMAC ve srovnání s podobnými subjekty s méně závažnou osteoartrózou (Outerbridge Grade < nebo rovné 3).

   Hypotéza 2.2: Subjekty s těžkou osteoartrózou (Outerbridge Grade 4, artroskopicky hodnocené) budou mít horší zlepšení PROMs 12 měsíců po artroskopické léčbě labrální patologie aplikací PRP/PPP/BMAC ve srovnání s podobnými subjekty s méně závažnou osteoartrózou (Outerbridge Grade < nebo rovné 3).

   Hypotéza. 2.3: Hypotéza 2.1-2.3 bude platit po 24 měsících a dále.

   Průzkumná hypotéza: Subjekty se středně závažnou osteoartritidou (Outerbridge stupeň 2-3) léčené aplikací PRP/PPP/BMAC budou mít výrazně větší zlepšení v PROM ve srovnání s podobnými subjekty, které aplikaci PRP/PPP/BMAC nedostaly.

3. Obecný popis uspořádání studie Jednoslepá, prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) pacientů s acetabulárními labrálními patologiemi podstupujícími artroskopii kyčle srovnávající výsledky subjektů léčených samotným labrum oproti subjektům léčeným labrum se současnou aplikací PRP/PPP/BMAC . Bez ohledu na přidělení léčby nebudou provedeny žádné změny v chirurgické technice PI, včetně, ale bez omezení na počáteční umístění portálu, kapsulární management, řešení labrálních lézí (tj. debridement, oprava, augmentace, rekonstrukce) nebo potřeba provést femorální a/nebo acetabulární osteoplasty.

Jedinci se symptomatickými acetabulárními labrálními patologiemi a klinicky indikovaní k chirurgickému zákroku budou náležitě schváleni k artroskopii kyčle PI. PI rutinně diskutuje o svém použití aplikace PRP/PPP/BMAC a stručně zmíní, že tato intervence je dostupná, pokud je klinicky indikována během operace.

Po chirurgickém souhlasu budou potenciální subjekty představeny do studie členem výzkumného týmu. Pacientům, kteří nemají zájem o účast ve studii, může být i nadále nabídnuta aplikace PRP/PPP/BMAC, ale budou informováni, že související náklady/poplatek za nemocnici musí být hrazeny z vlastní kapsy (tj. přímé náklady pro pacienta). U pacientů, kteří mají zájem a chtějí se studie zúčastnit, bude jejich chirurgický souhlas ověřen, aby zahrnoval možnou aplikaci PRP/PPP/BMAC.

Subjekty budou sledovány pomocí ověřených měření výsledků hlášených pacientem (PROM – viz níže), spolu s přezkoumáním lékařského záznamu pro fyzické vyšetření a nálezy radiografického/pokročilého zobrazování, aby bylo možné sledovat jejich pokrok v průběhu studie a bude pokračovat tak dlouho, dokud budou pacient PI. Studijní postupy budou ukončeny, když poslední zapsaný subjekt dokončí 20leté sledování a absolvuje odpovídající průzkumy.

Subjekty podstoupí proceduru v celkové anestezii a budou umístěny vleže na kyčelním distrakčním stole. Po umístění portálu a zřízení intraartikulárního přístupu PI vyhodnotí rozsah poškození a kvalitu tkáně labra, chondrálních povrchů, chrupavky v přechodové zóně a chondrolabrální junkce během operace, za přímé artroskopické vizualizace.

U pacientů s omezeným poškozením nebo degenerativními změnami labra, kloubních povrchů, chrupavky přechodové zóny a chondrolabrální junkce bude výkon proveden standardním způsobem (bez jakýchkoli intraoperačních postupů/intervencí specifických pro studii) – jako PRP/PPP/ Aplikace BMAC není u těchto pacientů klinicky indikována. Tito pacienti, kteří nesplňují klinické indikace pro aplikaci PRP/PPP/BMAC, budou stratifikováni do terciární kohorty, která bude sloužit jako „kontrola“ (randomizace se na tyto pacienty nevztahuje), ale budou i nadále dostávat následné průzkumy prostřednictvím REDCap ke sledování jejich funkční pokrok a výsledky.

Naopak u pacientů s prokázaným poškozením nebo degenerativními změnami labra (tj. klasifikace Beck Labral Tear ≥ 1), kloubních povrchů (tj. Outerbridge Grade ≥ 2), chrupavky přechodové zóny (tj. klasifikace ALAD ≥ 2) a/ nebo chondrolabrální junkce (tj. Beckova klasifikace chondrolabrální junkce ≥ 1), následná léčba bude záviset na jejich přidělení léčby (nastíněno níže). Pacienti budou randomizováni do léčebných ramen pomocí počítačového algoritmu.

• BEZ LÉČBY Rameno: Pacienti podstoupí artroskopii kyčle za účelem léčby jejich labrální patologie.
• LÉČEBNÉ rameno: Pacienti náhodně přidělení pro příjem BMAC podstoupí artroskopii kyčle a dostanou aplikaci PRP/PPP/BMAC prostřednictvím standardizované metody odběru, zpracování a aplikace PI.

Zejména bude aspirace kostní dřeně z těla kyčelní kosti prováděna prostřednictvím jednoho z artroskopických portálů. V určitých situacích, v závislosti na anatomických omezeních, může být vytvořen další artroskopický portál pro bezpečný odběr kostní dřeně. Avšak vzhledem k normálnímu kolísání v počtu vytvořených artroskopických portálů by pacient, tedy zaslepený, nevěděl, zda byla odebrána kostní dřeň.

Navíc, jak je uvedeno v dokumentu o informovaném souhlasu, pacienti budou zaslepeni, do jaké léčebné větve jsou randomizováni, aby nedošlo ke zkreslení výsledků PROM, které dokončí. Bez ohledu na rameno výzkumné studie budou pacienti zaslepeni vůči léčbě, kterou dostávají během období studie.

Toto off-label* použití aplikace PRP/PPP/BMAC během artroskopie kyčle se stalo dosavadním standardem péče PI. Doposud se však neprokázalo, že je lepší než absence jeho použití v klinické praxi, a proto je zkoumán jako výzkumně specifická intervence ve srovnání se standardní artroskopií kyčle bez PRP/PPP/BMAC. Po zahájení této navrhované RCT výzkumný fond PI zaplatí související náklady na proceduru PRP/PPP/BMAC, pokud budou subjekty zařazeny a randomizovány do léčebné větve této studie. Pacienti, kteří chtějí dostávat aplikaci PRP/PPP/BMAC během své artroskopie kyčle (pokud je to klinicky indikováno intraoperačně – po artroskopické vizualizaci/hodnocení labra/chondrálních povrchů/chondrolabrální junkce), ale nejsou přístupní randomizaci/zařazení do studie, se mohou rozhodnout pro zaplatit tento zákrok z vlastní kapsy (tj. přímo naúčtovat pacientovi).

Souhlasem s účastí v tomto RCT budou subjekty souhlasit s:

• Být randomizován do léčebné větve, která buď bude nebo nebude dostávat aplikaci PRP/PPP/BMAC, pokud je to v době operace klinicky indikováno.
• Souhlasíte s tím, že budete „zaslepeni“ k přidělenému přidělení léčby (tj. subjektům nebude řečeno, do jaké léčebné skupiny byli randomizováni)
• Odsouhlaste kompletní výsledky a průzkumy PROM před operací a v pravidelných plánovaných intervalech až do 20 let po operaci.

• Souhlaste s tím, že vás bude studijní tým kontaktovat prostřednictvím e-mailu/telefonu za účelem distribuce průzkumu, následných otázek ohledně odpovědí na průzkum a případných připomenutí ohledně dokončení průzkumu.

  • Aplikační technika PRP/PPP/BMAC je v souladu s pokyny/ohledy Federálního úřadu pro léčiva (FDA) podle oddílu 361 zákona o veřejné zdravotní službě (PHS) a hlavy 21 Kodexu federálních předpisů (CFR) část 1271 pro kritérium minimální manipulace a homologní použití. Rozdíl mezi nezapsanými pacienty a zapsanými účastníky studie je tedy v možnosti (až na randomizaci) sklizně, zpracování a aplikace PRP/PPP/BMAC. Mimo studii mohou pacienti požádat o aplikaci PRP/PPP/BMAC během artroskopie kyčle u Dr. Martina. Pokud však Dr. Martin usoudí, že aplikace PRP/PPP/BMAC je klinicky indikována, budou tito pacienti zodpovědní za související hotové náklady na proceduru.