Fáze 1, otevřená, sekvenční zkřížená studie biologické dostupnosti/bioekvivalence k porovnání farmakokinetiky perorálního kladribinu s léčivem uvedeným v referenčním seznamu, intravenózním kladribinem

Kritéria pro zařazení:

Účastníci studie musí splňovat následující kritéria pro zařazení

1. Pacienti, muži i ženy všech ras a etnických skupin, ve věku ≥ 18 let jsou způsobilí pro zařazení.
2. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií.
3. Pacienti s nově diagnostikovanou nebo dříve léčenou HCL, kteří mají indikaci k léčbě a jsou kandidáty na léčbu kladribinem (všechny 3 kohorty).
4. Pacienti s dříve léčenou T-buněčnou prolymfocytární leukémií, kteří podstoupili alespoň jeden cyklus léčby na bázi alemtuzumabu, kteří mají zdokumentovanou indikaci k léčbě a kteří jsou kandidáty pouze na léčbu kladribinem (Kohorta 1 a 2).

5. Přiměřená funkce ledvin a jater, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

   1. Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
   2. Celkový bilirubin v séru ≤1,5×ULN (s výjimkou pacientů se známým Gilbertovým syndromem: celkový bilirubin v séru musí být u těchto pacientů <3×ULN)
   3. Aspartátaminotransferáza (sérová glutamát-oxalooctová transamináza) a alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvikální transamináza) ≤2,5×ULN nebo ≤5×ULN, pokud jsou způsobeny leukemickým postižením).
6. Přiměřená srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory ≥ 45 %.
7. Pacientky jsou způsobilé vstoupit do studie a zúčastnit se jí, pokud nemají potenciál otěhotnět. Pacientky ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test a nesmějí kojit a také souhlasit s používáním alespoň 2 forem účinné antikoncepce během období studijní léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. (Viz definice v příloze 2)
8. Pacienti mužského pohlaví jsou způsobilí vstoupit do studie a zúčastnit se studie, pokud souhlasí s používáním účinných metod antikoncepce během období léčby ve studii a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce hodnoceného produktu. (Viz definice v příloze 2)

Kritéria vyloučení:

Účastníci studie nesmí splňovat žádné z následujících kritérií vyloučení ze studie:

1. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na ně probíhající nebo aktivní nekontrolovanou infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, nestabilní srdeční arytmii, malabsorpci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
2. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako kterákoli ze sloučenin ve studii.
3. Příjem živých nebo živých atenuovaných vakcín během 4–6 týdnů před perorální léčbou kladribinem, plánovaný během léčby kladribinem nebo po léčbě kladribinem, dokud imunitní systém účastníka již není oslaben (např. počet bílých krvinek je v normálních mezích).
4. Aktivní infekce hepatitidy, pozitivní protilátka proti hepatitidě C, povrchový antigen viru hepatitidy B nebo jádrová protilátka viru hepatitidy B při screeningu. Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít před zařazením negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni. Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky anti-HBc a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít před zařazením negativní výsledek PCR.
5. Virus lidské imunodeficience (HIV) pozitivní s virovou náloží >400 kopií/ml a počtem CD4+ T-buněk <350 buněk/µl nebo s anamnézou oportunní infekce syndromu získané imunodeficience (AIDS) během posledních 12 měsíců.
6. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
7. Neschopnost polykat perorální léky (kapsle a tablety) bez žvýkání, lámání, drcení, otevírání nebo jiné změny složení přípravku.
8. Pacienti neochotní splnit požadavky protokolu související s přiřazenou kohortou.
9. Pacienti s výchozí hodnotou QTc > 470 ms nebudou zařazeni do kohorty 1. Pokud jsou pozorovány změny QTc v reakci na kladribin v kohortě 1, pak bude protokol upraven tak, aby vyloučil pacienty s výchozí hodnotou QTc > 470 msec z kohorty 2 a 3.