Počáteční trojitá terapie zahrnující parenterální treprostinil vs počáteční dvojitá perorální terapie u pacientů s PAH skupiny I (TripleTRE)

TripleTRE je prospektivní, randomizovaná, dvouramenná, otevřená, nízkointervenční, fáze IV, multicentrická klinická studie srovnávající účinnost a bezpečnost počáteční trojité léčby včetně parenterálního treprostinilu s počáteční dvojitou perorální léčbou (standardní péče (SoC)) podle podílu pacientů, kteří dosáhli nízkorizikového stavu podle zjednodušeného čtyřvrstvého nástroje pro hodnocení rizika od 24. týdne do 48. týdne u 110 (55/skupina) dosud neléčených dospělých pacientů se středním vysokým rizikem nebo středně nízkým rizikem s těžkou hemodynamikou poškození s plicní arteriální hypertenzí (PAH) (skupina I). Těžká hemodynamická porucha je definována v současných směrnicích Evropské kardiologické společnosti (ESC)/Evropské respirační společnosti (ERS) jako alespoň jeden z následujících stavů: střední tlak v pravé síni (RAP) ≥ 20 mmHg, srdeční index (CI) < 2,0 l/ min, index tepového objemu (SVI) < 31 ml/m2 a/nebo plicní vaskulární rezistence (PVR) ≥ 12 WU. Stav rizika bude posuzován pomocí zjednodušeného čtyřvrstvého nástroje pro hodnocení rizika podle pokynů ESC/ERS pro diagnostiku a léčbu plicní hypertenze (2022).

TripleTRE bude provedeno u dospělých účastníků s potvrzenou diagnózou idiopatické PAH (IPAH), hereditární PAH (HPAH), léky a toxiny indukované PAH (DPAH), PAH spojené s onemocněním pojivové tkáně (PAH-CTD) a PAH s korigovanou vrozenou srdeční onemocnění (PAH-CHD).

Účastníci budou randomizováni do jednoho ze dvou léčebných ramen v poměru 1:1. Všichni pacienti začnou s dvojitou perorální základní medikací (antagonista endotelinového receptoru (ERA) a inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5i)). Volba dvojkombinace perorálních léků podtrhuje uvážení zkoušejícího a platné pokyny pro léčbu. V obou léčebných ramenech budou všechna léčiva (tj. základní medikace ve skupině s dvojitým perorálním podáním, základní medikace a parenterální treprostinil v počáteční trojité skupině) zahájena do 3 týdnů po randomizaci. Pacienti randomizovaní do ramene s treprostinilem absolvují školení o infuzní pumpě a medikaci poté, co jim bude předán hodnocený léčivý přípravek. Všem pacientům budou rozdány deníky pro dokumentaci dávky treprostinilu a použitých lahviček.

Primárním cílem TripleTRE je prozkoumat účinek úvodní trojkombinační terapie ve srovnání s úvodní dvojitou perorální terapií na rizikový stav. Účinek počáteční trojkombinační terapie vs počáteční dvojitá perorální terapie (SoC) bude měřen podle primárního koncového bodu: (ne)odpověď na přidělenou léčbu, zatímco pacienti, kteří reagují na léčbu/nereagují na léčbu, jsou definováni jako:

1. Respondér na terapii: dosažení stavu s nízkým rizikem mezi týdnem 24 a týdnem 48

2. Nereagující na terapii:

   1. zhoršení plicní hypertenze (PH) na vysoce rizikový stav, transplantace plic nebo úmrtí mezi týdnem 12 a týdnem 48 a/nebo
   2. další medikace nebo změna původní medikace specifické pro PH kvůli neuspokojivé účinnosti mezi týdnem 12 a týdnem 48 a/nebo
   3. nízkého rizikového stavu nebylo dosaženo do 48. týdne

Stav rizika se hodnotí pomocí zjednodušeného čtyřvrstvého nástroje pro hodnocení rizika podle pokynů ESC/ERS pro diagnostiku a léčbu plicní hypertenze (2022).

Běžně používané proměnné jako hemodynamika, echokardiogram (ECHO) a doba do klinického zhoršení budou hodnoceny jako sekundární cílové parametry. Kromě toho bude dotazník emPHasis-10 použit jako specifický a validovaný pacientem hlášený výsledný nástroj pro pacienty s PAH. Evropská kvalita života 5 dimenzí 5 úrovně verze (EQ-5D-5L) bude použita jako obecný nástroj pro výsledky hlášené pacienty nezávislý na onemocnění.

TripleTRE studie je organizována jako nízkointervenční studie v souladu s definicí v nařízení o klinických hodnoceních (nařízení (EU) č. 536/2014). Účastníci nebudou podstupovat žádná invazivní vyšetření nebo laboratorní hodnocení, diagnostické nebo monitorovací postupy speciálně pro účely této studie, které by je vystavily zvýšenému riziku ve srovnání se standardní péčí. Postupy související se studiem i frekvence hodnocení jsou v souladu se směrnicemi ESC/ERS pro diagnostiku a léčbu plicní hypertenze (2022) a neočekává se, že by pro pacienty představovaly další rizika.

Plánovaná doba trvání studie na pacienta je minimálně 12 týdnů a maximálně 48 týdnů s až 10 návštěvami v závislosti na dosaženém stavu osoby reagující na léčbu (tj. stav s nízkým rizikem) nebo stavu nereagující na léčbu. Návštěvy 2 a 3 lze provést telefonicky. Další návštěvy budou provedeny na místě. Zkouška bude provedena pouze v zemích, kde je léčba ERA a PDE-5i standardní péčí a kde je pacientům dostupný treprostinil. Na konci studie budou pacienti léčeni podle běžné lékařské péče v odborných centrech PH, která dostávají lokálně hrazené léky. Plánuje se přibližně 10 zemí a 20 lokalit.

Statistická hlediska:

Kompletní plán statistické analýzy (SAP) byl dokončen před prvním pacientem v (FPI) ve smyslu prvního aktu náboru. Jednostranný Boschloo exaktní test na 2,5% hladině významnosti bude použit k testování následující primární hypotézy:

H0: Podíl pacientů, kteří dosáhli nízkorizikového stavu (reagujících na léčbu) mezi týdnem 24 a týdnem 48 po výchozí hodnotě v počáteční skupině léčby trojkombinací, je menší nebo stejný jako podíl pacientů, kteří dosáhli nízkorizikového stavu mezi týdnem 24 a týdnem 48 po výchozí hodnotě počáteční dvojitá orální léčebná skupina.

Nulová hypotéza bude zamítnuta, pokud je 97,5% CI rozdílu podílů respondentů na terapii (trojnásobek mínus dvojnásobek) větší než 0.

Pro zohlednění proměnlivé doby léčby u pacientů, kteří reagují na léčbu, bude provedena sekundární analýza citlivosti porovnáním střední doby s dosažením nízkorizikového stavu mezi léčebnými skupinami.

Další citlivostní a podskupinové analýzy jsou podrobně definovány plánem statistické analýzy (SAP) včetně nakládání s chybějícími hodnotami.