Anfängliche Dreifachtherapie einschließlich parenteralem Treprostinil vs. anfängliche doppelte orale Therapie bei Patienten der PAH-Gruppe I (TripleTRE)

TripleTRE ist eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, offene, niedrig-interventionelle, multizentrische Phase-IV-klinische Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der anfänglichen Dreifachtherapie, einschließlich parenteralem Treprostinil, mit der anfänglichen doppelten oralen Therapie (Standard of Care (SoC)) verglichen wird. nach Anteil der Patienten, die gemäß dem vereinfachten vierstufigen Risikobewertungstool von Woche 24 bis 48 Wochen bei 110 (55/Gruppe) behandlungsnaiven erwachsenen Teilnehmern mit mittlerem bis hohem Risiko oder mittlerem bis niedrigem Risiko und schwerer Hämodynamik einen niedrigen Risikostatus erreichen Beeinträchtigung mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) (Gruppe I). Eine schwere hämodynamische Beeinträchtigung wird in den aktuellen Richtlinien der European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) als mindestens eine der folgenden Bedingungen definiert: mittlerer rechter Vorhofdruck (RAP) ≥ 20 mmHg, Herzindex (CI) < 2,0 l/ min, Schlagvolumenindex (SVI) < 31 ml/m2 und/oder pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) ≥ 12 WU. Der Risikostatus wird mit dem vereinfachten vierstufigen Risikobewertungstool gemäß den ESC/ERS-Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von pulmonaler Hypertonie (2022) bewertet.

TripleTRE wird bei erwachsenen Teilnehmern mit einer bestätigten Diagnose von idiopathischer PAH (IPAH), erblicher PAH (HPAH), medikamenten- und toxininduzierter PAH (DPAH), PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (PAH-CTD) und PAH mit korrigierter angeborener PAH durchgeführt Herzerkrankung (PAH-KHK).

Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt. Alle Patienten beginnen mit einer doppelten oralen Hintergrundmedikation (Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) und Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitor (PDE-5i)). Die Wahl einer doppelten oralen Arzneimittelkombination unterstreicht die Diskretion des Prüfarztes und die geltenden Behandlungsrichtlinien. In beiden Behandlungsarmen werden alle Medikamente (d. h. Hintergrundmedikation in der oralen Doppelgruppe, Hintergrundmedikation und parenterales Treprostinil in der ersten Dreifachgruppe) innerhalb von 3 Wochen nach der Randomisierung verabreicht. Patienten, die nach dem Zufallsprinzip dem Treprostinil-Arm zugewiesen werden, erhalten nach der Ausgabe des Prüfpräparats eine Schulung zu Infusionspumpen und Medikamenten. Allen Patienten werden Tagebücher zur Dokumentation der Treprostinil-Dosis und der verwendeten Durchstechflaschen ausgehändigt.

Das Hauptziel von TripleTRE besteht darin, die Wirkung einer anfänglichen Dreifachkombinationstherapie im Vergleich zur anfänglichen doppelten oralen Therapie auf den Risikostatus zu untersuchen. Die Wirkung der anfänglichen Dreifachkombinationstherapie im Vergleich zur anfänglichen doppelten oralen Therapie (SoC) wird anhand des primären Endpunkts gemessen: (Nicht-)Ansprechen auf die zugewiesene Behandlung, während Therapie-Responder/Non-Responder definiert sind als:

1. Therapie-Responder: Erreichen des Niedrigrisikostatus zwischen Woche 24 und Woche 48

2. Therapie-Non-Responder:

   1. pulmonale Hypertonie (PH) bedingte Verschlechterung des Hochrisikostatus, Lungentransplantation oder Tod zwischen Woche 12 und Woche 48 und/oder
   2. zusätzliche Medikation oder Änderung der anfänglichen PH-spezifischen Medikation aufgrund unbefriedigender Wirksamkeit zwischen Woche 12 und Woche 48 und/oder
   3. Der Niedrigrisikostatus wurde bis zur 48. Woche nicht erreicht

Der Risikostatus wird mit dem vereinfachten Vier-Stufen-Risikobewertungstool gemäß den ESC/ERS-Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von pulmonaler Hypertonie (2022) beurteilt.

Als sekundäre Endpunkte werden häufig verwendete Variablen wie Hämodynamik, Echokardiogramm (ECHO) und Zeit bis zur klinischen Verschlechterung ausgewertet. Darüber hinaus wird der emPHasis-10-Fragebogen als krankheitsspezifisches und validiertes patientenberichtetes Outcome-Tool für PAH-Patienten verwendet. Die European Quality of Life 5 Dimensions 5 Level Version (EQ-5D-5L) wird als allgemeines, vom Patienten berichtetes Outcome-Tool unabhängig von der Krankheit verwendet.

Die TripleTRE-Studie ist als Studie mit geringer Intervention im Einklang mit der Definition in der Verordnung über klinische Studien (Verordnung (EU) Nr. 536/2014) organisiert. Die Teilnehmer werden sich speziell für die Zwecke dieser Studie keinen invasiven Untersuchungen oder Laboruntersuchungen, Diagnose- oder Überwachungsverfahren unterziehen, die sie im Vergleich zur Standardversorgung einem erhöhten Risiko aussetzen würden. Die studienbezogenen Verfahren sowie die Häufigkeit der Beurteilungen stehen im Einklang mit den ESC/ERS-Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von pulmonaler Hypertonie (2022) und stellen voraussichtlich keine zusätzlichen Risiken für Patienten dar.

Die geplante Studiendauer pro Patient beträgt mindestens 12 Wochen und maximal 48 Wochen mit bis zu 10 Besuchen, abhängig vom Erreichen des Therapie-Responder-Status (d. h. Status mit geringem Risiko) oder des Therapie-Non-Responder-Status. Die Besuche 2 und 3 können telefonisch durchgeführt werden. Weitere Besuche werden vor Ort durchgeführt. Die Studie wird nur in Ländern durchgeführt, in denen ERA- und PDE-5i-Behandlungen zur Standardbehandlung gehören und Treprostinil den Patienten zur Verfügung steht. Am Ende der Studie werden die Patienten gemäß der routinemäßigen medizinischen Versorgung in den PH-Expertenzentren behandelt und erhalten vor Ort erstattete Medikamente. Geplant sind etwa 10 Länder und 20 Standorte.

Statistische Überlegungen:

Der vollständige statistische Analyseplan (SAP) wurde vor dem ersten Patienten (FPI) im Sinne des ersten Akts der Rekrutierung fertiggestellt. Ein einseitiger exakter Boschloo-Test mit einem Signifikanzniveau von 2,5 % wird verwendet, um die folgende Primärhypothese zu testen:

H0: Der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 24 und Woche 48 nach Studienbeginn in der ersten Dreifachbehandlungsgruppe einen niedrigen Risikostatus erreichen (Therapie-Responder), ist kleiner oder gleich dem Anteil der Patienten, die zwischen Woche 24 und Woche 48 nach Studienbeginn in der Gruppe einen niedrigen Risikostatus erreichen anfängliche doppelte orale Behandlungsgruppe.

Die Nullhypothese wird abgelehnt, wenn das 97,5 %-KI der Differenz der Anteile der Therapieansprecher (dreifach minus doppelt) größer als 0 ist.

Um die variable Behandlungszeit von Therapieansprechern zu berücksichtigen, wird eine sekundäre Sensitivitätsanalyse durchgeführt, indem die mittlere Zeit bis zum Erreichen des Niedrigrisikostatus zwischen den Behandlungsgruppen verglichen wird.

Weitere Sensitivitäts- und Subgruppenanalysen werden im statistischen Analyseplan (SAP) detailliert definiert, einschließlich der Behandlung fehlender Werte.