Terapia triple inicial que incluye treprostinil parenteral versus terapia oral doble inicial en pacientes del grupo I con HAP (TripleTRE)

TripleTRE es un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, de dos brazos, abierto, de baja intervención, de fase IV y multicéntrico que compara la eficacia y seguridad de la terapia triple inicial, incluido el treprostinil parenteral, con la terapia oral doble inicial (estándar de atención (SoC)) por proporción de pacientes que alcanzaron un estado de bajo riesgo según la herramienta simplificada de evaluación de riesgos de cuatro estratos desde la semana 24 hasta la semana 48 en 110 (55/grupo) participantes adultos sin tratamiento previo de riesgo intermedio-alto o intermedio-bajo con hemodinámica grave deterioro con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (grupo I). El deterioro hemodinámico grave se define en las directrices actuales de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)/Sociedad Europea de Respiración (ERS) como al menos una de las siguientes condiciones: presión auricular derecha (PAD) media ≥ 20 mmHg, índice cardíaco (IC) < 2,0 L/ min, índice de volumen sistólico (SVI) < 31 ml/m2 y/o resistencia vascular pulmonar (PVR) ≥ 12 WU. El estado de riesgo se evaluará con la herramienta simplificada de evaluación de riesgos de cuatro estratos según las Directrices ESC/ERS para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar (2022).

TripleTRE se realizará en participantes adultos con un diagnóstico confirmado de HAP idiopática (HAPI), HAP hereditaria (HAPH), HAP inducida por fármacos y toxinas (HAPD), HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo (HAP-CTD) y HAP con enfermedad congénita corregida. Enfermedad cardíaca (HAP-CHD).

Los participantes serán asignados al azar a uno de los dos brazos de tratamiento en una proporción de 1:1. Todos los pacientes comenzarán con una medicación de base oral doble (antagonista del receptor de endotelina (ERA) e inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5i)). La elección de la combinación doble de fármacos orales subraya la discreción del investigador y las pautas de tratamiento aplicables. En ambos brazos de tratamiento, todos los fármacos (es decir, medicación de base en el grupo oral doble, medicación de base y treprostinil parenteral en el grupo triple inicial) se iniciarán dentro de las 3 semanas posteriores a la aleatorización. Los pacientes asignados al azar al grupo de treprostinil recibirán capacitación sobre la bomba de infusión y la medicación después de que se les entregue el medicamento en investigación. A todos los pacientes se les entregarán diarios para documentar la dosis de treprostinil y los viales utilizados.

El objetivo principal de TripleTRE es investigar el efecto de la terapia combinada triple inicial en comparación con la terapia oral doble inicial sobre el estado de riesgo. El efecto de la terapia de combinación triple inicial frente a la terapia oral doble (SoC) inicial se medirá según el criterio de valoración principal: (no) respuesta al tratamiento asignado, mientras que los que responden/no responden al tratamiento se definen como:

1. Respondedor a la terapia: logro del estado de bajo riesgo entre la semana 24 y la semana 48

2. Terapia que no responde:

   1. Deterioro relacionado con hipertensión pulmonar (HP) hasta estado de alto riesgo, trasplante de pulmón o muerte entre la semana 12 y la semana 48 y/o
   2. medicación adicional o cambio de la medicación inicial específica para la HP debido a una eficacia insatisfactoria entre la semana 12 y la semana 48 y/o
   3. estado de bajo riesgo no alcanzado hasta la semana 48

El estado de riesgo se evalúa con la herramienta simplificada de evaluación de riesgos de cuatro estratos según las Directrices ESC/ERS para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar (2022).

Variables de uso común como la hemodinámica, el ecocardiograma (ECHO) y el tiempo hasta el empeoramiento clínico se evaluarán como criterios de valoración secundarios. Además, el cuestionario emPHasis-10 se utilizará como herramienta de resultados informada por el paciente validada y específica de la enfermedad para pacientes con HAP. La versión europea de 5 niveles de calidad de vida 5 dimensiones (EQ-5D-5L) se utilizará como herramienta general de resultados informados por el paciente independientemente de la enfermedad.

El ensayo TripleTRE está organizado como un ensayo de baja intervención de acuerdo con la definición del Reglamento de ensayos clínicos (Reglamento (UE) n.º 536/2014). Los participantes no se someterán a ningún examen invasivo ni evaluaciones de laboratorio, procedimientos de diagnóstico o seguimiento específicamente para los fines de este ensayo que los expondría a un mayor riesgo en comparación con la atención estándar. Los procedimientos relacionados con los ensayos, así como la frecuencia de las evaluaciones, están alineados con las Directrices ESC/ERS para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar (2022) y no se espera que presenten riesgos adicionales para los pacientes.

La duración planificada del ensayo por paciente es de un mínimo de 12 semanas y un máximo de 48 semanas con hasta 10 visitas dependiendo del logro del respondedor al tratamiento (es decir, estado de bajo riesgo) o del estado de no respondedor al tratamiento. Las visitas 2 y 3 se pueden realizar por teléfono. Otras visitas se realizarán in situ. El ensayo solo se llevará a cabo en países donde los tratamientos con ERA y PDE-5i sean el estándar de atención y donde el treprostinil esté disponible para los pacientes. Al final del ensayo, los pacientes serán tratados según la atención médica de rutina en los centros expertos en PH que reciben medicamentos reembolsados ​​localmente. Están previstos aproximadamente 10 países y 20 sitios.

Consideraciones estadísticas:

El plan de análisis estadístico completo (SAP) se finalizó antes del primer paciente en (FPI) en el sentido del primer acto de reclutamiento. Se utilizará una prueba exacta de Boschloo unilateral con un nivel de significancia del 2,5% para probar la siguiente hipótesis principal:

H0: La proporción de pacientes que alcanzaron un estado de bajo riesgo (respondedores al tratamiento) entre la semana 24 y la semana 48 después del inicio en el grupo de tratamiento triple inicial es menor o igual a la proporción de pacientes que alcanzaron un estado de bajo riesgo entre la semana 24 y la semana 48 después del inicio en el Grupo inicial de doble tratamiento oral.

La hipótesis nula se rechazará si el IC del 97,5% de la diferencia de proporciones de respondedores al tratamiento (triple menos doble) es mayor que 0.

Para tener en cuenta el tiempo variable de tratamiento de los que responden a la terapia, se realizará un análisis de sensibilidad secundario comparando el tiempo medio hasta el logro del estado de bajo riesgo entre los grupos de tratamiento.

Se definen en detalle más análisis de sensibilidad y de subgrupos en el plan de análisis estadístico (SAP), incluido el manejo de los valores faltantes.