Initiële drievoudige therapie inclusief parenteraal treprostinil versus initiële dubbele orale therapie bij PAH-groep I-patiënten (TripleTRE)

TripleTRE is een prospectief, gerandomiseerd, tweearmig, open-label, low-interventioneel, fase IV, multicenter klinisch onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van initiële drievoudige therapie, inclusief parenteraal treprostinil, wordt vergeleken met initiële dubbele orale therapie (standaardbehandeling (SoC)). op basis van het aantal patiënten dat de laagrisicostatus bereikt volgens het vereenvoudigde risicobeoordelingsinstrument met vier lagen van week 24 tot 48 weken in 110 (55/groep) niet eerder behandelde volwassen deelnemers met een gemiddeld hoog risico of een gemiddeld laag risico met ernstige hemodynamische eigenschappen stoornis met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (groep I). Ernstige hemodynamische stoornissen worden in de huidige richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) gedefinieerd als ten minste een van de volgende aandoeningen: gemiddelde rechter atriale druk (RAP) ≥ 20 mmHg, cardiale index (CI) < 2,0 l/ min, slagvolume-index (SVI) < 31 ml/m2 en/of pulmonale vasculaire weerstand (PVR) ≥ 12 WU. De risicostatus zal worden beoordeeld met de vereenvoudigde risicobeoordelingstool met vier lagen volgens de ESC/ERS-richtlijnen voor de diagnose en behandeling van pulmonale hypertensie (2022).

TripleTRE zal worden uitgevoerd bij volwassen deelnemers met een bevestigde diagnose van idiopathische PAH (IPAH), erfelijke PAH (HPAH), door geneesmiddelen en toxines geïnduceerde PAH (DPAH), PAH geassocieerd met bindweefselziekte (PAH-CTD) en PAH met gecorrigeerde aangeboren afwijkingen. hartziekte (PAH-CHD).

Deelnemers worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelarmen in een verhouding van 1:1. Alle patiënten zullen beginnen met dubbele orale achtergrondmedicatie (endothelinereceptorantagonist (ERA) en fosfodiësterase type 5-remmer (PDE-5i)). De keuze voor een dubbele orale geneesmiddelcombinatie onderstreept de discretie van de onderzoeker en de toepasselijke behandelingsrichtlijnen. In beide behandelarmen zullen alle geneesmiddelen (d.w.z. achtergrondmedicatie in de dubbele orale groep, achtergrondmedicatie en parenterale treprostinil in de initiële drievoudige groep) binnen 3 weken na randomisatie worden gestart. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de treprostinil-arm zullen training krijgen over de infuuspomp en medicatie nadat het onderzoeksgeneesmiddel zal zijn uitgedeeld. Aan alle patiënten zullen dagboeken worden uitgedeeld ter documentatie van de dosis treprostinil en de gebruikte injectieflacons.

Het primaire doel van TripleTRE is het onderzoeken van het effect van initiële drievoudige combinatietherapie in vergelijking met initiële dubbele orale therapie op de risicostatus. Het effect van initiële drievoudige combinatietherapie versus initiële dubbele orale therapie (SoC) zal worden gemeten aan de hand van het primaire eindpunt: (non)respons op de toegewezen behandeling, terwijl therapieresponders/non-responders worden gedefinieerd als:

1. Therapie-responder: bereiken van laag-risicostatus tussen week 24 en week 48

2. Therapie-non-responder:

   1. pulmonale hypertensie (PH)-gerelateerde verslechtering tot hoogrisicostatus, longtransplantatie of overlijden tussen week 12 en week 48 en/of
   2. aanvullende medicatie of verandering van initiële PH-specifieke medicatie vanwege onbevredigende werkzaamheid tussen week 12 en week 48 en/of
   3. status laag risico niet bereikt tot week 48

De risicostatus wordt beoordeeld met de vereenvoudigde risicobeoordelingstool met vier lagen volgens de ESC/ERS-richtlijnen voor de diagnose en behandeling van pulmonale hypertensie (2022).

Veelgebruikte variabelen zoals hemodynamiek, echocardiogram (ECHO) en tijd tot klinische verslechtering zullen worden geëvalueerd als secundaire eindpunten. Daarnaast zal de emPHasis-10-vragenlijst worden gebruikt als ziektespecifiek en gevalideerd patiëntgerapporteerd uitkomstinstrument voor PAH-patiënten. De European Quality of Life 5 Dimensions 5 Level Version (EQ-5D-5L) zal worden gebruikt als algemeen, door de patiënt gerapporteerd resultaatinstrument, onafhankelijk van de ziekte.

Het TripleTRE-onderzoek is georganiseerd als een onderzoek met weinig interventie, in overeenstemming met de definitie in de Verordening inzake klinische onderzoeken (Verordening (EU) nr. 536/2014). Deelnemers zullen geen invasieve onderzoeken of laboratoriumevaluaties, diagnostische of monitoringprocedures ondergaan, specifiek voor de doeleinden van dit onderzoek, waardoor ze zouden worden blootgesteld aan een verhoogd risico vergeleken met de standaardzorg. Proefgerelateerde procedures en de frequentie van beoordelingen zijn in overeenstemming met de ESC/ERS-richtlijnen voor de diagnose en behandeling van pulmonale hypertensie (2022) en zullen naar verwachting geen extra risico's voor patiënten met zich meebrengen.

De geplande duur van het onderzoek per patiënt is minimaal 12 weken en maximaal 48 weken met maximaal 10 bezoeken, afhankelijk van het bereiken van therapieresponder (d.w.z. status met laag risico) of therapie-non-responderstatus. De bezoeken 2 en 3 kunnen telefonisch worden uitgevoerd. Andere bezoeken zullen ter plaatse worden uitgevoerd. Het onderzoek zal alleen worden uitgevoerd in landen waar ERA- en PDE-5i-behandelingen standaardbehandeling zijn en treprostinil beschikbaar is voor patiënten. Aan het einde van de proef zullen patiënten worden behandeld volgens de routinematige medische zorg in de PH-expertcentra die lokaal vergoede medicijnen ontvangen. Er zijn ongeveer 10 landen en 20 locaties gepland.

Statistische overwegingen:

Het volledige statistische analyseplan (SAP) werd afgerond voordat de eerste patiënt binnenkwam (FPI), wat de eerste rekruteringshandeling betekende. Een eenzijdige Boschloo-exacte test met een significantieniveau van 2,5% zal worden gebruikt om de volgende primaire hypothese te testen:

H0: Het deel van de patiënten dat de laagrisicostatus bereikt (therapieresponders) tussen week 24 en week 48 na de basislijn in de initiële drievoudige behandelingsgroep is minder of gelijk aan het deel van de patiënten dat de laagrisicostatus bereikt tussen week 24 en week 48 na de basislijn in de initiële dubbele orale behandelgroep.

De nulhypothese wordt verworpen als het 97,5%-BI van het verschil in proporties van therapieresponders (drievoudig minus dubbel) groter is dan 0.

Om rekening te houden met de variabele behandeltijd van therapieresponders, zal een secundaire gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd door de mediane tijd te vergelijken met het bereiken van de laag-risicostatus tussen de behandelgroepen.

Verdere gevoeligheids- en subgroepanalyses worden gedetailleerd gedefinieerd in het statistische analyseplan (SAP), inclusief de afhandeling van ontbrekende waarden.