Tripla terapia iniziale comprendente treprostinil parenterale rispetto alla doppia terapia orale iniziale nei pazienti con PAH del gruppo I (TripleTRE)

TripleTRE è uno studio clinico multicentrico, prospettico, randomizzato, a due bracci, in aperto, a basso intervento, di fase IV, che confronta l'efficacia e la sicurezza della tripla terapia iniziale comprendente treprostinil parenterale con la doppia terapia orale iniziale (standard di cura (SoC)) in proporzione di pazienti che hanno raggiunto uno stato di basso rischio secondo lo strumento semplificato di valutazione del rischio a quattro strati dalla settimana 24 fino a 48 settimane in 110 (55/gruppo) partecipanti adulti naïve al trattamento a rischio intermedio-alto o a rischio intermedio-basso con grave emodinamica compromissione con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) (gruppo I). Un grave danno emodinamico è definito nelle attuali linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC)/European Respiratory Society (ERS) come almeno una delle seguenti condizioni: pressione atriale destra media (RAP) ≥ 20 mmHg, indice cardiaco (CI) < 2,0 L/ min, indice del volume sistolico (SVI) < 31 ml/m2 e/o resistenza vascolare polmonare (PVR) ≥ 12 WU. Lo stato di rischio sarà valutato con lo strumento semplificato di valutazione del rischio a quattro strati secondo le linee guida ESC/ERS per la diagnosi e il trattamento dell'ipertensione polmonare (2022).

TripleTRE sarà eseguito su partecipanti adulti con una diagnosi confermata di PAH idiopatica (IPAH), PAH ereditaria (HPAH), PAH indotta da farmaci e tossine (DPAH), PAH associata a malattia del tessuto connettivo (PAH-CTD) e PAH con malattia congenita corretta. malattie cardiache (PAH-CHD).

I partecipanti verranno randomizzati in uno dei due bracci di trattamento in rapporto 1:1. Tutti i pazienti inizieranno con un doppio farmaco di base orale (antagonista del recettore dell'endotelina (ERA) e inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5i)). La scelta della doppia combinazione di farmaci orali sottolinea la discrezione dello sperimentatore e le linee guida di trattamento applicabili. In entrambi i bracci di trattamento tutti i farmaci (vale a dire, farmaci di base nel gruppo doppio orale, farmaci di base e treprostinil parenterale nel gruppo triplo iniziale) verranno iniziati entro 3 settimane dalla randomizzazione. I pazienti randomizzati al braccio con treprostinil riceveranno una formazione sulla pompa per infusione e sui farmaci, dopo che sarà distribuito il medicinale sperimentale. A tutti i pazienti verranno distribuiti diari per la documentazione della dose di treprostinil e delle fiale utilizzate.

L'obiettivo primario di TripleTRE è studiare l'effetto della tripla terapia di combinazione iniziale rispetto alla doppia terapia orale iniziale sullo stato di rischio. L'effetto della tripla terapia di combinazione iniziale rispetto alla doppia terapia orale (SoC) iniziale sarà misurato in base all'endpoint primario: (non) risposta al trattamento assegnato, mentre i rispondenti/non rispondenti alla terapia sono definiti come:

1. Responder alla terapia: raggiungimento dello stato di basso rischio tra la settimana 24 e la settimana 48

2. Non-responder alla terapia:

   1. peggioramento correlato all'ipertensione polmonare (PH) allo stato di alto rischio, trapianto di polmone o morte tra la settimana 12 e la settimana 48 e/o
   2. farmaci aggiuntivi o modifica del farmaco specifico per il PH iniziale a causa di un’efficacia insoddisfacente tra la settimana 12 e la settimana 48 e/o
   3. stato a basso rischio non raggiunto fino alla settimana 48

Lo stato di rischio viene valutato con lo strumento semplificato di valutazione del rischio a quattro strati secondo le Linee guida ESC/ERS per la diagnosi e il trattamento dell'ipertensione polmonare (2022).

Le variabili comunemente utilizzate come l'emodinamica, l'ecocardiogramma (ECHO) e il tempo al peggioramento clinico saranno valutate come endpoint secondari. Inoltre, il questionario emPHasis-10 sarà utilizzato come strumento specifico per la malattia e validato per i risultati riferiti dai pazienti per i pazienti affetti da PAH. La versione europea della qualità della vita in 5 dimensioni e 5 livelli (EQ-5D-5L) sarà utilizzata come strumento generale per i risultati riferiti dal paziente, indipendentemente dalla malattia.

Lo studio TripleTRE è organizzato come uno studio a basso intervento in linea con la definizione del Regolamento sugli studi clinici (Regolamento (UE) n. 536/2014). I partecipanti non saranno sottoposti ad alcun esame invasivo o valutazione di laboratorio, procedura diagnostica o di monitoraggio specificatamente per gli scopi di questo studio che li esporrebbe a un rischio maggiore rispetto allo standard di cura. Le procedure correlate allo studio e la frequenza delle valutazioni sono in linea con le linee guida ESC/ERS per la diagnosi e il trattamento dell'ipertensione polmonare (2022) e non si prevede che comportino rischi aggiuntivi per i pazienti.

La durata prevista dello studio per paziente è di minimo 12 settimane e massimo di 48 settimane con un massimo di 10 visite a seconda del raggiungimento dello stato di risposta alla terapia (ovvero stato di basso rischio) o di non risposta alla terapia. Le visite 2 e 3 possono essere effettuate telefonicamente. Altre visite verranno effettuate in loco. Lo studio sarà condotto solo nei paesi in cui i trattamenti ERA e PDE-5i rappresentano lo standard di cura e il treprostinil è disponibile per i pazienti. Al termine dello studio, i pazienti verranno trattati secondo le cure mediche di routine presso i centri esperti di PH che ricevono farmaci rimborsati a livello locale. Sono previsti circa 10 paesi e 20 siti.

Considerazioni statistiche:

Il piano di analisi statistica completo (SAP) è stato finalizzato prima del primo ricovero del paziente (FPI) ai fini del primo atto di reclutamento. Verrà utilizzato un test esatto di Boschloo unilaterale con un livello di significatività del 2,5% per verificare la seguente ipotesi primaria:

H0: la percentuale di pazienti che hanno raggiunto uno stato di basso rischio (responder alla terapia) tra la settimana 24 e la settimana 48 dopo il basale nel gruppo di trattamento triplo iniziale è inferiore o uguale alla percentuale di pazienti che hanno raggiunto uno stato di basso rischio tra la settimana 24 e la settimana 48 dopo il basale nel gruppo gruppo iniziale di doppio trattamento orale.

L'ipotesi nulla verrà rifiutata se l'IC al 97,5% della differenza delle proporzioni dei pazienti che hanno risposto alla terapia (triplo meno doppio) è maggiore di 0.

Per tenere conto del tempo variabile di trattamento dei pazienti che hanno risposto alla terapia, verrà eseguita un'analisi di sensibilità secondaria confrontando il tempo mediano al raggiungimento dello stato di basso rischio tra i gruppi di trattamento.

Ulteriori analisi di sensibilità e sottogruppi sono definite in dettaglio nel piano di analisi statistica (SAP), inclusa la gestione dei valori mancanti.