Początkowa terapia potrójna obejmująca treprostinil podawany pozajelitowo w porównaniu z początkową terapią podwójną doustną u pacjentów z PAH w grupie I (TripleTRE)

TripleTRE to prospektywne, randomizowane, dwuramienne, otwarte, niskointerwencyjne, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy IV porównujące skuteczność i bezpieczeństwo początkowej terapii potrójnej, w tym treprostinilu pozajelitowo, z początkową podwójną terapią doustną (standard opieki (SoC)). według odsetka pacjentów, którzy osiągnęli status niskiego ryzyka zgodnie z uproszczonym, czteropoziomowym narzędziem oceny ryzyka od 24. tygodnia do 48. tygodnia u 110 (55/grupę) wcześniej nieleczonych dorosłych uczestników o średnim lub średnim ryzyku z ciężką hemodynamiką upośledzenie czynnościowe z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) (grupa I). Ciężkie zaburzenia hemodynamiczne definiowane są w aktualnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC)/Europejskiego Towarzystwa Chorób Układu Oddechowego (ERS) jako co najmniej jeden z następujących stanów: średnie ciśnienie w prawym przedsionku (RAP) ≥ 20 mmHg, wskaźnik sercowy (CI) < 2,0 l/ min, wskaźnik objętości wyrzutowej (SVI) < 31 mL/m2 i/lub płucny opór naczyniowy (PVR) ≥ 12 WU. Stan ryzyka zostanie oceniony za pomocą uproszczonego, czteropoziomowego narzędzia oceny ryzyka zgodnie z wytycznymi ESC/ERS dotyczącymi diagnostyki i leczenia nadciśnienia płucnego (2022).

Badanie TripleTRE zostanie przeprowadzone u dorosłych uczestników z potwierdzonym rozpoznaniem idiopatycznego PAH (IPAH), dziedzicznego PAH (HPAH), PAH polekowego i toksynowego (DPAH), PAH związanego z chorobą tkanki łącznej (PAH-CTD) oraz PAH ze skorygowaną wadą wrodzoną. choroby serca (PAH-CHD).

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch ramion leczenia w stosunku 1:1. Wszyscy pacjenci rozpoczynają leczenie od podwójnego doustnego leku podstawowego (antagonisty receptora endoteliny (ERA) i inhibitora fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5i)). Wybór podwójnej kombinacji leków doustnych podkreśla decyzję badacza i obowiązujące wytyczne dotyczące leczenia. W obu ramionach leczenia wszystkie leki (tj. lek podstawowy w grupie podwójnie doustnej, lek podstawowy i treprostinil podawany pozajelitowo w początkowej grupie potrójnej) zostaną rozpoczęte w ciągu 3 tygodni po randomizacji. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy treprostinilu zostaną przeszkoleni w zakresie pompy infuzyjnej i leków po wydaniu badanego produktu leczniczego. Wszyscy pacjenci otrzymają dzienniczki zawierające dokumentację dotyczącą dawki treprostinilu i zużytych fiolek.

Głównym celem TripleTRE jest zbadanie wpływu początkowej potrójnej terapii skojarzonej w porównaniu z początkową podwójną terapią doustną na status ryzyka. Wpływ początkowej terapii potrójnej skojarzonej w porównaniu z początkową terapią podwójną doustną (SoC) będzie mierzony na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego: (brak) odpowiedzi na przypisane leczenie, przy czym osoby reagujące na terapię/osoby niereagujące na terapię definiuje się jako:

1. Osoba reagująca na terapię: osiągnięcie stanu niskiego ryzyka pomiędzy 24. a 48. tygodniem

2. Terapia niereagująca:

   1. pogorszenie stanu związanego z nadciśnieniem płucnym (PH) do stanu wysokiego ryzyka, przeszczepienie płuc lub zgon pomiędzy 12. a 48. tygodniem i/lub
   2. dodatkowy lek lub zmiana początkowego leku specyficznego dla PH z powodu niezadowalającej skuteczności pomiędzy 12. a 48. tygodniem i/lub
   3. status niskiego ryzyka nie został osiągnięty do 48. tygodnia

Stan ryzyka ocenia się za pomocą uproszczonego, czteropoziomowego narzędzia oceny ryzyka zgodnie z wytycznymi ESC/ERS dotyczącymi diagnostyki i leczenia nadciśnienia płucnego (2022).

Jako drugorzędowe punkty końcowe oceniane będą powszechnie używane zmienne, takie jak hemodynamika, echokardiogram (ECHO) i czas do pogorszenia stanu klinicznego. Ponadto kwestionariusz emPHasis-10 będzie stosowany jako specyficzne dla choroby i zwalidowane narzędzie oceniające wyniki leczenia pacjentów z TNP. Europejska wersja 5 wymiarów 5 poziomów jakości życia (EQ-5D-5L) będzie stosowana jako ogólne narzędzie dotyczące wyników zgłaszanych przez pacjentów, niezależnie od choroby.

Badanie TripleTRE organizowane jest jako badanie o niskim stopniu interwencji, zgodne z definicją zawartą w Rozporządzeniu dotyczącym badań klinicznych (Rozporządzenie (UE) nr 536/2014). Uczestnicy nie będą poddawani żadnym inwazyjnym badaniom ani ocenom laboratoryjnym, procedurom diagnostycznym ani monitorującym specjalnie na potrzeby tego badania, które narażałyby ich na zwiększone ryzyko w porównaniu ze standardową opieką. Procedury związane z badaniem oraz częstotliwość ocen są zgodne z Wytycznymi ESC/ERS dotyczącymi diagnostyki i leczenia nadciśnienia płucnego (2022) i nie oczekuje się, że będą stwarzać dodatkowe ryzyko dla pacjentów.

Planowany czas trwania badania na pacjenta wynosi minimalnie 12 tygodni i maksymalnie 48 tygodni z maksymalnie 10 wizytami, w zależności od uzyskania odpowiedzi na leczenie (tj. statusu niskiego ryzyka) lub statusu braku odpowiedzi na terapię. Wizytę 2 i 3 można odbyć telefonicznie. Pozostałe wizyty odbędą się na miejscu. Badanie zostanie przeprowadzone wyłącznie w krajach, w których leczenie ERA i PDE-5i stanowi standard leczenia, a dla pacjentów dostępny jest treprostinil. Po zakończeniu badania pacjenci będą leczeni zgodnie z rutynową opieką medyczną w ośrodkach eksperckich PH, otrzymujących leki lokalnie refundowane. Planowanych jest około 10 krajów i 20 lokalizacji.

Rozważania statystyczne:

Kompletny plan analizy statystycznej (SAP) został sfinalizowany przed pierwszym pacjentem w (FPI) w rozumieniu pierwszego aktu rekrutacji. Do sprawdzenia następującej hipotezy podstawowej zostanie zastosowany jednostronny dokładny test Boschloo na poziomie istotności 2,5%:

H0: Odsetek pacjentów osiągających status niskiego ryzyka (reagujący na leczenie) pomiędzy 24. a 48. tygodniem od wartości wyjściowych w początkowej grupie potrójnej jest mniejszy lub równy odsetkowi pacjentów osiągających status niskiego ryzyka pomiędzy 24. a 48. tygodniem od wartości wyjściowych w początkowa grupa stosująca podwójną terapię doustną.

Hipoteza zerowa zostanie odrzucona, jeśli 97,5% CI różnicy proporcji pacjentów odpowiadających na leczenie (potrójny minus podwójny) będzie większy niż 0.

Aby uwzględnić zmienny czas leczenia osób odpowiadających na leczenie, zostanie przeprowadzona wtórna analiza wrażliwości poprzez porównanie mediany czasu do osiągnięcia statusu niskiego ryzyka pomiędzy grupami leczenia.

Dalsze analizy wrażliwości i analizy podgrup są szczegółowo określone w planie analizy statystycznej (SAP), łącznie z obsługą brakujących wartości.