Statiny proti kouři z lesních požárů (SABS)

Pozadí a odůvodnění:

Klimatické změny vedoucí k nárůstu požárů v krajině výrazně zvyšují vystavení populace znečištění ovzduší, což je nejdůležitější environmentální faktor ovlivňující kardiovaskulární onemocnění (KVO). Požáry v Austrálii v letech 2019–2020 vystavily přibližně 80 % populace zvýšenému znečištění ovzduší po dobu několika měsíců, což vedlo k odhadovaným 429 nadbytečným úmrtím, 3 230 dalším hospitalizacím pro kardiorespirační problémy a 1 323 návštěvám pohotovosti z důvodu astmatu. Navzdory silným důkazům spojujícím znečištění ovzduší s nepříznivými kardiovaskulárními následky nebyla prokázána účinnost žádné intervence proti vystavení kouři z požárů u jednotlivců. Oxidační stres, zánět a autonomní dysregulace jsou klíčovými mechanismy stojícími za těmito účinky. Statiny, kromě svých vlastností snižujících cholesterol, mají autonomní stabilizační, protizánětlivou a antioxidační aktivitu, která může chránit před kardiovaskulárními dopady znečištění ovzduší. Žádné klinické studie však tuto hypotézu neotestovaly.

Metodologie expozice:

Studie využívá Klimatickou chýši, speciálně postavené zařízení na Univerzitě v Tasmánii, které umožňuje kontrolovanou manipulaci s kvalitou vzduchu, teplotou a vlhkostí. Zařízení obsahuje malou vnitřní místnost s jednou průhlednou stěnou umožňující pozorování a komunikaci. Kouř z požárů je generován z eukalyptového paliva spáleného v kontrolované spalovací komoře, poté je naředěn a dodáván tak, aby během 2hodinových expozičních sezení byla udržována průměrná koncentrace PM2,5 300 µg/m³. Tato koncentrace simuluje expozici komunity během plánovaných vypalování nebo požárů a je srovnatelná s kouřem zažívaným na venkovních akcích s otevřeným ohřevem. Sezení s filtrovaným vzduchem využívají HEPA filtraci k odstranění částic. Monitorování PM2,5, teploty a vlhkosti v reálném čase zajišťuje konzistentní podmínky expozice. Každý účastník podstoupí obě expoziční podmínky v náhodném pořadí, oddělené obdobím vymývání ≥3 týdnů.

Intervenční protokol:

Účastníci proudu 1 jsou randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali atorvastatin 80 mg (dodávaný jako dvě tablety po 40 mg) nebo identické placebo. Zkoumaný produkt dodává SYNTRO Health v individuálních HDPE lahvičkách obsahujících 8 tablet na účastníka. Účastníci užívají 2 tablety ráno v den před každou návštěvou expozice a 2 tablety 1–2 hodiny před každým expozičním sezením. Intervenční skupina proudu 2 se skládá z účastníků, kteří užívali léky ze skupiny statinů (především atorvastatin 40 mg denně, nebo alternativy v případě myalgie) po dobu ≥12 měsíců v rámci klinické studie CAUGHT-CAD nebo běžné klinické péče. Srovnávací skupina se skládá z jedinců, kteří nikdy neužívali statiny, a je sladěna podle věku, pohlaví a kardiovaskulárního rizikového profilu.

Technická měření:

Variabilita srdeční frekvence je hodnocena pomocí kontinuálního monitorování EKG se 3 svody (AMBPPro Research, Machinery Forum Medical Systems) během každé 2hodinové expozice. Vypočítávají se časové domény (SDNN, RMSSD) a frekvenční domény. Krevní tlak je měřen v 15minutových intervalech pomocí oscilometrického monitorování. Rychlost pulzní vlny je měřena neinvazivně pomocí aplanační tonometrie (SphygmoCor, Atcor Medical) k posouzení tuhosti karoticko-femorální tepny před a po expozici. Sérové biomarkery včetně oxidovaného LDL, C-reaktivního proteinu, rozpustného ICAM-1 a VCAM-1 a sérového amyloidu A jsou kvantifikovány pomocí multiplexních proteinových testů (Abcam). Průzkumné analýzy zahrnují složení mikrobiomu dýchacích cest pomocí sekvenování genu 16S rRNA z nazofaryngeálních stěrů a metabolity expozice PAH v moči (hydroxynaftaleny, pyrenkarboxylová kyselina) měřené pomocí LC-MS/MS.

Monitorování bezpečnosti:

Kontinuální EKG a pravidelné monitorování krevního tlaku během expozičních sezení umožňují detekci kardiovaskulárních změn v reálném čase. Studijní kardiolog (prof. Tom Marwick) je k dispozici pro jakékoli zdravotní obavy během návštěv expozice. Nezávislý lékařský monitor (kardiolog z místní nemocnice v Hobartu) dohlíží na všechny nežádoucí události. Předem definovaná kritéria pro zastavení zahrnují přetrvávající symptomatickou tachykardii, bradykardii, arytmie nebo zvýšení krevního tlaku vyžadující zásah. Účastníci jsou aktivně monitorováni pro nežádoucí události před, během a bezprostředně po expozičních sezeních, s pasivním sběrem pokračujícím po dobu 4 týdnů po expozici.

Velikost vzorku a analýza:

Každý proud zahrnuje 50 účastníků (25 na léčebnou skupinu), což poskytuje 80% sílu k detekci středních velikostí účinku v primárním výsledku (změny HRV) s α=0,05. Lineární modely se smíšenými efekty budou zohledňovat křížový design, přičemž každý účastník slouží jako vlastní kontrola napříč expozičními podmínkami. Primární srovnání testuje, zda léčba statinem modifikuje změnu HRV mezi filtrovaným vzduchem a expozicí kouři.