Statine Contro il Fumo degli Incendi Boschivi (SABS)

Background and Rationale:

L'aumento dell'attività degli incendi paesaggistici guidato dal clima sta aumentando sostanzialmente l'esposizione della popolazione all'inquinamento atmosferico, il fattore ambientale più importante per le malattie cardiovascolari (CVD). I roghi australiani del 2019-20 hanno esposto circa l'80% della popolazione a un aumento dell'inquinamento atmosferico per diversi mesi, risultando in circa 429 decessi in eccesso, 3.230 ricoveri ospedalieri aggiuntivi per problemi cardiorespiratori e 1.323 accessi al pronto soccorso per asma. Nonostante le forti evidenze che collegano l'inquinamento atmosferico a esiti cardiovascolari avversi, nessun intervento si è dimostrato efficace contro l'esposizione al fumo degli incendi negli individui. Lo stress ossidativo, l'infiammazione e la disregolazione autonomica sono meccanismi chiave alla base di questi effetti. Le statine, oltre alle loro proprietà ipocolesterolemizzanti, hanno attività stabilizzante autonomica, antinfiammatoria e antiossidante che può proteggere dagli impatti cardiovascolari dell'inquinamento atmosferico. Tuttavia, nessuno studio clinico ha testato questa ipotesi.

Exposure Methodology:

Lo studio utilizza il Climate Hut, una struttura appositamente costruita presso l'Università della Tasmania che consente la manipolazione controllata della qualità dell'aria, della temperatura e dell'umidità. La struttura contiene una piccola stanza interna con una parete trasparente che consente osservazione e comunicazione. Il fumo degli incendi viene generato da combustibile di eucalipto bruciato in una camera di combustione controllata, quindi diluito e distribuito per mantenere una concentrazione media di PM2.5 di 300 μg/m³ durante sessioni di esposizione di 2 ore. Questa concentrazione simula l'esposizione della comunità durante bruciature pianificate o incendi ed è paragonabile al fumo sperimentato durante eventi all'aperto con riscaldamento a fuoco aperto. Le sessioni con aria filtrata utilizzano filtrazione HEPA per rimuovere il particolato. Il monitoraggio in tempo reale di PM2.5, temperatura e umidità garantisce condizioni di esposizione costanti. Ciascun partecipante viene sottoposto a entrambe le condizioni di esposizione in ordine randomizzato, separate da un periodo di washout di ≥3 settimane.

Intervention Protocol:

I partecipanti del Stream 1 vengono randomizzati 1:1 per ricevere atorvastatina 80mg (fornita come due compresse da 40mg) o placebo identico. Il prodotto investigativo viene fornito da SYNTRO Health in bottiglie HDPE individuali contenenti 8 compresse per partecipante. I partecipanti assumono 2 compresse la mattina del giorno prima di ogni visita di esposizione e 2 compresse 1-2 ore prima di ogni sessione di esposizione. Il gruppo di intervento del Stream 2 è costituito da partecipanti che hanno assunto farmaci statinici (principalmente atorvastatina 40mg giornaliera, o alternative in caso di mialgia) per ≥12 mesi come parte dello studio clinico CAUGHT-CAD o della cura clinica abituale. Il gruppo di confronto comprende individui naive alle statine abbinati per età, sesso e profilo di rischio cardiovascolare.

Technical Measurements:

La variabilità della frequenza cardiaca viene valutata attraverso monitoraggio ECG continuo a 3 derivazioni (AMBPPro Research, Machinery Forum Medical Systems) durante ogni esposizione di 2 ore. Vengono calcolate misure nel dominio del tempo (SDNN, RMSSD) e misure nel dominio della frequenza. La pressione sanguigna viene misurata a intervalli di 15 minuti utilizzando monitoraggio oscillometrico. La velocità dell'onda di polso viene misurata in modo non invasivo utilizzando tonometria ad applanazione (SphygmoCor, Atcor Medical) per valutare la rigidità arteriosa carotidea-femorale prima e dopo l'esposizione. I biomarcatori sierici tra cui LDL ossidato, proteina C-reattiva, ICAM-1 solubile e VCAM-1, e amiloide A sierica vengono quantificati utilizzando saggi proteici multiplex (Abcam). Le analisi esplorative includono la composizione del microbioma delle vie respiratorie tramite sequenziamento del gene 16S rRNA da tamponi nasofaringei e metaboliti urinari dell'esposizione a IPA (idrossinaftaleni, acido pirene carbossilico) misurati mediante LC-MS/MS.

Safety Monitoring:

Il monitoraggio ECG continuo e della pressione sanguigna regolare durante le sessioni di esposizione consente il rilevamento in tempo reale di cambiamenti cardiovascolari. Un cardiologo dello studio (Prof Tom Marwick) è reperibile per eventuali preoccupazioni mediche durante le visite di esposizione. Un Medical Monitor indipendente (un cardiologo dell'ospedale locale di Hobart) supervisiona tutti gli eventi avversi. I criteri di interruzione predefiniti includono tachicardia sintomatica sostenuta, bradicardia, aritmie o elevazione della pressione sanguigna che richiedono intervento. I partecipanti vengono monitorati attivamente per eventi avversi prima, durante e immediatamente dopo le sessioni di esposizione, con raccolta passiva che continua per 4 settimane dopo l'esposizione.

Sample Size and Analysis:

Ciascun stream arruola 50 partecipanti (25 per braccio di trattamento), fornendo un potere dell'80% per rilevare dimensioni dell'effetto moderate nell'esito primario (cambiamenti HRV) con α=0.05. Modelli lineari ad effetti misti terranno conto del disegno crossover, con ciascun partecipante che funge da proprio controllo tra le condizioni di esposizione. Il confronto primario verifica se il trattamento con statine modifica il cambiamento nell'HRV tra esposizione all'aria filtrata e al fumo.