Statiner mod Buskbrandsrøg (SABS)

Baggrund og Rationale:

Klimadrevne stigninger i landskabsbrandaktivitet øger i væsentlig grad befolkningens eksponering for luftforurening, den vigtigste miljømæssige drivkraft for hjerte-kar-sygdom (CVD). De australske buskbrande i 2019-20 udsatte cirka 80% af befolkningen for øget luftforurening i flere måneder, hvilket resulterede i anslået 429 overskydende dødsfald, 3.230 ekstra indlæggelser for kardiorespiratoriske problemer og 1.323 akutte henvisninger for astma. På trods af stærke beviser, der forbinder luftforurening med negative kardiovaskulære udfald, er der ingen intervention, der er bevist effektiv mod buskbrandsrøgeksponering hos individer. Oxidativ stress, inflammation og autonom dysregulering er nøglemekanismer, der ligger til grund for disse effekter. Statiner, ud over deres kolesterolsænkende egenskaber, har autonom stabiliserende, antiinflammatorisk og antioxidativ aktivitet, der kan beskytte mod kardiovaskulære virkninger af luftforurening. Ingen kliniske forsøg har dog testet denne hypotese.

Eksponeringsmetodik:

Studiet anvender Climate Hut, en specialbygget facilitet ved University of Tasmania, der tillader kontrolleret manipulation af luftkvalitet, temperatur og fugtighed. Faciliteten indeholder et lille internt rum med en gennemsigtig væg, der muliggør observation og kommunikation. Buskbrandsrøg genereres fra eukalyptusbrændsel brændt i et kontrolleret forbrændingskammer, derefter fortyndes og leveres for at opretholde en gennemsnitlig PM2,5-koncentration på 300 μg/m³ under 2-timers eksponeringssessioner. Denne koncentration simulerer samfundseksponering under planlagte afbrændinger eller buskbrande og kan sammenlignes med røg oplevet ved udendørs arrangementer med åben ildvarme. Filtrerede luftsessioner anvender HEPA-filtrering til at fjerne partikler. Realtidsmonitorering af PM2,5, temperatur og fugtighed sikrer ensartede eksponeringsforhold. Hver deltager gennemgår begge eksponeringsbetingelser i randomiseret rækkefølge, adskilt af ≥3 ugers udvasningsperiode.

Interventionsprotokol:

Strøm 1-deltagere randomiseres 1:1 til at modtage atorvastatin 80 mg (leveret som to 40 mg tabletter) eller identisk placebo. Det undersøgelsesmæssige produkt leveres af SYNTRO Health i individuelle HDPE-flasker indeholdende 8 tabletter pr. deltager. Deltagerne tager 2 tabletter om morgenen dagen før hvert eksponeringsbesøg og 2 tabletter 1-2 timer før hver eksponeringssession. Strøm 2-interventionsgruppe består af deltagere, der har taget statinmedicin (primært atorvastatin 40 mg dagligt, eller alternativer hvis myalgi opstod) i ≥12 måneder som en del af CAUGHT-CAD klinisk forsøg eller sædvanlig klinisk pleje. Sammenligningsgruppen omfatter statin-naive individer matchet for alder, køn og kardiovaskulær risikoprofil.

Tekniske målinger:

Hjertets rytmevariabilitet vurderes gennem kontinuerlig 3-leds EKG-overvågning (AMBPPro Research, Machinery Forum Medical Systems) gennem hver 2-timers eksponering. Tidsdomænemål (SDNN, RMSSD) og frekvensdomænemål beregnes. Blodtryk måles med 15-minutters intervaller ved hjælp af oscillometrisk monitorering. Pulsbølgehastighed måles ikke-invasivt ved hjælp af applanationstonometri (SphygmoCor, Atcor Medical) for at vurdere karotis-femoral arteriel stivhed før og efter eksponering. Serum-biomarkører inklusive oxideret LDL, C-reaktivt protein, opløseligt ICAM-1 og VCAM-1 samt serum amyloid A kvantificeres ved hjælp af multiplex proteinassays (Abcam). Eksplorative analyser omfatter luftvejsmikrobiomets sammensætning via 16S rRNA-gen-sekventering fra nasopharyngeale udstryg og urinmetabolitter af PAH-eksponering (hydroxynaphthalener, pyrencarboxylsyre) målt med LC-MS/MS.

Sikkerhedsovervågning:

Kontinuerligt EKG og regelmæssig blodtryksmonitorering gennem eksponeringssessioner muliggør realtidsdetektion af kardiovaskulære ændringer. En studiekardiolog (Prof Tom Marwick) er på vagt for eventuelle medicinske bekymringer under eksponeringsbesøg. En uafhængig Medical Monitor (en kardiolog fra det lokale hospital i Hobart) yder tilsyn med alle bivirkninger. Foruddefinerede stopkriterier inkluderer vedvarende symptomatisk takykardi, bradykardi, arytmier eller blodtryksforhøjelse, der kræver intervention. Deltagere overvåges aktivt for bivirkninger før, under og umiddelbart efter eksponeringssessioner, med passiv indsamling fortsat i 4 uger efter eksponering.

Stikprøvestørrelse og analyse:

Hver strøm rekrutterer 50 deltagere (25 pr. behandlingsarm), hvilket giver 80% styrke til at detektere moderate effektstørrelser i det primære udfald (HRV-ændringer) med α=0,05. Lineære mixed-effects-modeller tager højde for crossover-designet, hvor hver deltager fungerer som deres egen kontrol på tværs af eksponeringsbetingelser. Den primære sammenligning tester, om statinbehandling modificerer ændringen i HRV mellem filtreret luft og røgeksponering.