Behandling af refraktær skizofreni med rTMS

Baggrund og betydning

Der er stigende beviser fra neuropsykologiske og billeddiagnostiske undersøgelser for, at cerebellar funktion er relevant ikke kun for motorisk koordination, men i lige så høj grad for kognition og adfærd (Rapoport et al., 2000). Selektiv modulering af cerebello-thalamocorticale veje menes til gengæld at tilvejebringe et yderligere middel til at modulere cortical funktion. Gentagen transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) kan modulere kortikal excitabilitet fokalt hos bevidste personer. Tog med langsom frekvens (dvs. 1 Hz) er kendt for at undertrykke kortikal excitabilitet (Chen et al., 1997), hvorimod facilitering sker, hvis frekvenser højere end 5 Hz anvendes (Berardelli et al., 1998). Med hensyn til rTMS af lillehjernen er en stor indflydelse på kognitiv funktion (Oliveri et al., 2007) blevet beskrevet.

Lillehjernen er en meget god kandidat til at være generator for intracortical inhibering; dets stimulering kan modulere den kortikale hæmning. Invasive undersøgelser af Robert Heath ved Tulane University afslørede, at lillehjernen er stærkt forbundet med 2 strukturer i kernen af ​​det foreslåede unormale kredsløb i skizofreni, septalkernerne og hippocampus (HC). Ifølge hans teori og resultater er septalkernerne involveret i positiv humørregulering, fornøjelse. Affyringen af ​​HC var korreleret med negativ påvirkning og tristhed (Heath et al, 1980). Ved at stimulere den fastigiale kerne og vermis i lillehjernen, blev septalkernerne lettet til at affyre, og HC blev hæmmet. Den anden komponent af det, Heath omtalte som det "aversive system", amygdalaen, blev også hæmmet. Denne centrale rolle for lillehjernen i dette kredsløb er analog med dens rolle i at "udjævne" bevægelsesstrømmen. Når man overvejer følelser og kognition, har lillehjernen en udjævnende funktion. Bortset fra direkte monosynaptiske forbindelser mellem disse steder, er der tegn på, at de dybe cerebellare kerner er forbundet med parietal cortex, temporal cortex, såvel som cingulate gyrus. Det er alle områder, der har limbisk funktion. Lillehjernen er også direkte forbundet med midthjernens retikulære aktiveringssystem (RAS). Denne region er ansvarlig for niveauer af bevidsthed og ophidselse. Ved at forstærke aktiveringen af ​​RAS, kan efterforskerne øge det nedsatte niveau af ophidselse, som hos mange skizofrenipatienter er beslægtet med psykomotorisk retardering og mutisme (katatonisk). Midline dybe cerebellare kerner efferenter er blevet sporet til hypothalamus, centrale kerner i thalamus, som også er associative (kognitive) og limbiske i funktion. Locus Ceruleus og substantia nigra, i hjernestammen er også monosynaptisk forbundet med lillehjernen.

Lillehjernen er forbundet med thalamus og motorisk cortex (frontal cortex) gennem cerebello-thalamo-cortical pathway. Og som nævnt ovenfor er det også forbundet med en bred vifte af limbiske strukturer, hvilket gør det til et godt valg at bruge til at modulere unormal aktivitet i disse strukturer.

Purkinje-celler, udgangsneuronerne fra cerebellar cortex reducerer den excitatoriske drift fra de dybe cerebellare kerner via den ventrolaterale thalamus til inhiberende neuroner i den motoriske cortex. Aktivering af Purkinje-celler vil hæmme thalamus-driften til intrakortikale hæmmende neuroner, og derfor reducere den intrakortikale hæmmende interneuronaktivitet og fald i SICI og CSP. På den anden side forventes hæmning af Purkinje cerebellare celler at have modsat effekt og frigive thalamus fra hæmmende kontrol, øge thalamus-driften til at stimulere de hæmmende interneuroner, hvilket kan påvises ved stigning i SICI og CSP. Faktisk, anvendelse af hæmmende rTMS ved frekvens på 1 Hz resulterede i stigning i SICI (Langguth et al., 2008).

Midtlinjens dybe cerebellarkerner, dem, der er anatomisk og fylogenetisk relateret til vermis, sender også collateraler til det retikulære aktiverende system (RAS) i hjernestammen. Ved at øge den excitatoriske (Glu) drift på RAS, vil forsøgspersonen opleve øget bevidsthed og forbindelse til deres miljø.

I årtier har cerebellum været anset for at være overvejende involveret i motorisk ydeevne og kognitive operationer. For nylig tyder en voksende mængde beviser på, at lillehjernen også er involveret i følelser. Det første bevis for cerebellar involvering i følelser kom fra Robert G. Heaths arbejde i begyndelsen af ​​halvtredserne. Selvom hans indledende arbejde overvejende involverede elektrisk stimulering af skillevæggen, begyndte han derefter at forske i stimulering af lillehjernen, idet han tænkte, at det kunne give en bedre adgang til hjernens følelsesmæssige kredsløb. Adskillige cerebellar pacemaker undersøgelser af Heath viste faktisk positive effekter på humør og personlighed hos patienter med psykiatrisk sygdom efter elektrisk stimulering af cerebellum. Desuden gav Schmahmann og Sherman klinisk støtte til cerebellums rolle og især vermis i reguleringen af ​​følelser og humør. På grund af dens modulerende rolle på følelser er midtlinjen cerebellar vermis sammen med den fastigiale kerne og den flokkulonodulære lap blevet betegnet som den limbiske cerebellum (Schutter og van Honk 2005). Yderligere beviser for involvering af lillehjernen i skizofreni blev understøttet af genetiske, strukturelle og funktionelle billeddata (Sandyk et al., 1991; Nopoulos et al., 1999; Ichimiya et al., 2001; Varnas et al., 2007 ) såvel som ved klinisk evidens (Deshmukh et al., 2002; Ho et al., 2004; Varambaly et al., 2006). For eksempel udviklede dyret i en dyremodel for skizofreni ved brug af prænatal infektion af mus med humant influenzavirus adfærdsændringer svarende til dem for skizofreni og var forbundet med ændret ekspression af cerebellare gener (Fatemi et al., 2008). Nogle undersøgelser rapporterede mindre bilaterale cerebellare volumener sammenlignet med kontroller hos patienter med skizofreni i første episode (Bottmer et al., 2005). En af de første undersøgelser, der påviste vigtigheden af ​​et dysfunktionelt cerebellært kredsløb ved skizofreni, var en positronemissionstomografi (PET) undersøgelse (Andreasen et al., 1996). Forfatterne undersøgte hukommelsesydelse hos skizofrenipatienter og korrelerede den med blodgennemstrømningen i cerebello-thalamo-cortical pathway. De brugte to opgaver til hukommelsen, nemlig en nem og en forholdsvis svær. Mens patienter med skizofreni udviste normal ydeevne på den let praktiserede hukommelsesopgave, viste de allerede nedsat blodgennemstrømning i cerebello-thalamo-corticale vej. I modsætning hertil klarede skizofrenipatienter sig i den relativt vanskeligere hukommelsesopgave dårligere end raske kontroller og viste signifikant nedsat frontal og cerebellar blodgennemstrømning (Andreasen et al., 1996).

I overensstemmelse med den formodede forstyrrelse af cerebellothalamocortical pathway i skizofreni er bevis fra to proton magnetisk resonans spektroskopisk billeddannelse (HMRS) undersøgelser. Lavere niveauer af N-acetylaspartat (NAA), en markør for neurondensitet og levedygtighed, blev fundet i thalamus og cerebellar vermis (Deicken et al., 2001) hos patienter med skizofreni. I overensstemmelse med disse resultater er der også fundet lavere NAA-niveauer i vermis og cerebellar cortex (Ende et al., 2005) såvel som i mediodorsal region af thalamus (Ende et al., 2001). Derudover var dårlig eksekutiv funktion hos patienter med skizofreni forbundet med volumetriske reduktioner i cerebello-thalamo-kortikale netværket (Rusch et al., 2007). Desuden har en diffusion tensor imaging (DTI) undersøgelse vist, at patienter med skizofreni viser abnormitet i forbindelsen mellem cerebellum og thalamus med mulig forskel mellem højre og venstre cerebellum (Magnota et al., 2008). Undersøgelse af forbindelse mellem lillehjernen og thalamus i skizofreni ved hjælp af diffusionstensortraktografi: En pilotundersøgelse). En anden DTI-undersøgelse fandt, at neuronal desorganisering i den overordnede stilk med neuronal desorganisering er forbundet med dårlig kognitiv ydeevne (Okugawa et al., 2006). Endelig er aktiviteten af ​​højre og venstre cerebellum muligvis ikke den samme. For eksempel er nedsat arbejdshukommelse ved skizofreni forbundet med over- og underaktivering langs den cerebellothalamocorticale vej med underaktivering af venstre DLPFC og højre cerebellum og overaktivering af venstre cerebellum (Mendrek et al., 2005).

Til dato er cerebellar involvering i skizofreni fortsat et emne for igangværende undersøgelser. Det blev vist, at motoriske svækkelser ved skizofreni er relateret til cerebellar funktionsfejl. Adskillige undersøgelser rapporterer, at lillehjernen faktisk er involveret i kognitiv (Eyler et al., 2004; Aasen et al., 2005; Kiehl et al., 2005) og affektiv (Paradiso et al., 2003; Takahashi et al., 2004; Stip et al., 2005) værdiforringelser. Denne undersøgelse har til formål at klarlægge cerebellums rolle i udviklingen af ​​negative symptomer gennem dens regulering af kortikal hæmning, aktivering af septalregionen med gensidig inaktivering af hippocampus og RAS-aktivering.

Eksperimentelt design og metoder/procedurer

1. rTMS over lillehjernens vermis
2. 5 sessioner/uge i 1 uge
3. Randomisering som forklaret nedenfor.

Patienterne vil blive tilfældigt tildelt enten høj- eller lavfrekvent Medial Cerebellum Target Treatment-protokol. Hver gruppe vil derefter blive indgået i et randomiseret, dobbeltblindt, sham-kontrolleret, paralleldesignet klinisk forsøg, der består af tre hovedfaser: (1) Baseline psykiatrisk og psykometrisk testeksamen; (2) 5 rTMS-behandlinger, dobbeltblindede, i 5 behandlingssessioner/uge med aktiv eller falsk rTMS i over en periode på 1 uge; og (3) en opfølgningsperiode på 3 uger. Patienterne vil derefter blive omplaceret til den anden frekvensarm (enten høj eller lav) i undersøgelsen. Protokollen vil derefter blive gentaget. Patienter og investigatorerne, undtagen investigatoren, der anvendte rTMS, vil blive blindet for behandlingsarmen.