Den "metabolisk overvægtige normalvægtige" fænotype og dens vending ved kaloriebegrænsning

I år 2050 anslås det, at mere end halvdelen af ​​Singapores befolkning vil være overvægtige eller fede, defineret som at have et kropsmasseindeks (BMI, beregnet som vægten i kilogram divideret med kvadratet af højden i meter) lig med eller større end 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Dette er sandsynligvis ansvarligt, i det mindste delvist, for den samtidige stigning i fedme-relaterede komorbide tilstande, især type 2-diabetes (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). Forholdet mellem BMI og risikoen for type 2-diabetes i populationer fra Asien-Stillehavsområdet er lineært inden for en lang række BMI-værdier (fra ~21 kg/m2 til ~34 kg/m2), således at for hver 2 kg/m2. m2 stigning i BMI (hvilket svarer til ~6 kg for en normalvægtig person af gennemsnitlig statur), stiger risikoen for at udvikle type 2 diabetes med ~27 % (Ni Mhurchu et al. 2006). I Singapore forventes udbredelsen af ​​type 2-diabetes at fordobles fra 7,3 % i 1990 til ~15 % i 2050, overvejende som følge af opfedningen af ​​befolkningen, hvor byrden er større for dem af indisk afstamning end for kinesere afstamning (Phan et al. 2014). Dette forventes at reducere produktiviteten, øge sundhedsomkostningerne og øge dødeligheden blandt singaporeanere (Phan et al. 2014; Ma et al. 2003).

Forekomsten af ​​type 2-diabetes i Singapore svarer til den i USA, selvom forekomsten af ​​overvægt og fedme (BMI ≥25 kg/m2) i Singapore er cirka halvdelen af ​​den i USA (Yoon et al. 2006). Denne observation bekræfter resultater fra mange undersøgelser, der viser, at markører for metabolisk dysfunktion (f. hyperglykæmi, hyperinsulinemi, insulinresistens, dyslipidæmi og hypertension) er meget udbredt blandt voksne i Singapore, selv ved normale BMI-værdier, dvs. selv blandt mennesker, der anses for at være "normalvægtige" eller "magere" ved konventionelle mål (Deurenberg-Yap et al. 1999; Deurenberg-Yap, Chew, et al. 2001). Eksistensen af ​​mennesker, der har normal kropsvægt, men også har metabolisk dysfunktion og derfor større risiko for at udvikle kardiometabolisk sygdom, blev erkendt for flere årtier siden (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider og Berchtold 1981). I det yderste af dette paradigme, selv blandt medlemmer af Calorie Restriction Society, som gennemgår selvpålagt kaloriebegrænsning i årevis baseret på troen på, at dette vil hjælpe dem med at sikre et langt og sundt liv, er der mange individer (~40 %) med nedsat glukosetolerance på trods af meget lavt BMI og samlet kropsfedt (Fontana, Klein og Holloszy 2010). Disse personer omtales ofte som "metabolisk-overvægtige normalvægtige" (MONW) eller "metabolisk-unormale magre" eller "metabolisk-usunde magre" emner. Forekomsten af ​​denne fænotype varierer fra 5 % til 45 % afhængigt af BMI og de metaboliske kriterier, der anvendes til dens definition, såvel som befolkningens karakteristika (dvs. alder, køn og etnicitet) (Conus, Rabasa-Lhoret og Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Lignende variabilitet er blevet observeret på tværs af Asien (Lee et al. 2011; Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014; Jung et al. 2015; Indulekha et al. 2015). For eksempel blandt kineserne, ~8 % af befolkningen som helhed eller ~13 % af dem, der anses for at være magre i kraft af kropsfedtprocenten (dvs. ≤25 % for mænd og ≤35 % for kvinder), er metabolisk usunde, defineret som havende tre eller flere metaboliske abnormiteter, der er karakteristiske for det metaboliske syndrom (Luo et al. 2015). Blandt indianere, på den anden side, opfylder 15-25 % af befolkningen (eller 20-40 % af dem, der anses for magre i kraft af BMI, dvs. <25 kg/m2) kriterierne for metabolisk syndrom (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011). MONW-fænotypen hos asiater er forbundet med 3 gange større risiko for carotis aterosklerose (dvs. hjerte-kar-sygdom) (Yoo et al. 2014) og 4,5-8,5 gange større risiko for at udvikle type 2-diabetes (Luo et al. 2015). Faktisk har MONW-personer øget risiko for kardiometabolisk sygdom (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) og større dødelighed af alle årsager (Choi et al. 2013) ikke kun sammenlignet med metabolisk sunde magre forsøgspersoner, men også sammenlignet til metabolisk sunde overvægtige forsøgspersoner. Dette understreger vigtigheden af ​​metabolisk dysfunktion uafhængig af overskydende kropsvægt og total fedt.

De mekanismer, der er ansvarlige for udviklingen af ​​metaboliske abnormiteter hos magre mennesker, er ikke helt klare. MONW-fænotypen kan manifestere sig tidligt i livet, f.eks. i barndommen (Guerrero-Romero et al. 2013), hvilket bekræfter eksistensen af ​​genetisk disposition for metabolisk dysfunktion i lyset af lave BMI-værdier (Yaghootkar et al. 2014). Tidligere undersøgelser har identificeret en række faktorer forbundet med MONW-fænotypen, herunder øget intraabdominalt (visceralt) fedtvæv, øget lever- og muskelfedtindhold, øget fedtcellestørrelse, fedtvævsbetændelse, ændrede inflammatoriske og adipokinprofiler, reduceret skeletmuskulatur masse, mangel på fysisk aktivitet og lav kardio-respiratorisk kondition (Badoud et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Ruderman et al. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret og Peronnet 2007; De Lorenzo et al. 2007; Karelis et al. 2004; Kim et al. 2013; Lee 2009; Oliveros et al. 2014; Teixeira et al. 2015; Di Renzo et al. 2006; Conus et al. 2004; Indulekha et al. 2015; Luo et al. 2015 Fontana, Klein og Holloszy 2010). Alle disse faktorer har været direkte eller indirekte forbundet med insulinresistens (defineret ved en række forskellige metoder), som er langt den mest almindelige metaboliske korrelat af MONW-fænotypen på tværs af alle etniciteter, aldersgrupper og køn (Conus, Rabasa-Lhoret, og Peronnet 2007; Oliveros et al. 2014; Karelis et al. 2004; Ruderman et al. 1998). Faktisk afspejler den større udbredelse af MONW-fænotypen hos indianere (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011) end hos kineserne (Luo et al. 2015) resultater opnået for nylig af vores team, som viser, at blandt magre singaporeanske mænd (BMI <25 kg/m2 eller kropsfedt ≤20 %), de af indisk afstamning har signifikant lavere insulinfølsomhed, vurderet som den insulinmedierede glukoseafledningshastighed under en hyperinsulinemisk-euglykæmisk klemmeprocedure sammenlignet med dem af kinesisk afstamning (Khoo et al. 2014). Lignende resultater er blevet rapporteret af andre efterforskere i mindre grupper af forsøgspersoner (Liew et al. 2003) eller ved brug af enklere indekser for insulinfølsomhed (Khoo et al. 2011; Tai et al. 2000). Derfor er en insulinresistent glucosemetabolisme, bredt defineret af subnormale reaktioner på fysiologiske insulinkoncentrationer (Kahn 1978), kendetegnet ved MONW-fænotypen.

På grund af manglen på en konsekvent definition er der en vis variation mellem undersøgelser i den fænotypiske karakterisering af MONW-personer (Teixeira et al. 2015). Dette kompliceres yderligere af de små, men signifikante forskelle i BMI og mere almindeligt kropsfedtprocent mellem grupper af metabolisk sunde og usunde magre forsøgspersoner, hvor MONW-personer altid er noget "federe" (selvom inden for det "magre" område) ( Ruderman et al. 1998; Di Renzo et al. 2006; Badoud et al. 2015; Luo et al. 2015; Indulekha et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Conus et al. 2004; De Lorenzo et al. 2007) . Ligeledes er BMI og kropsfedt typisk højere i relativt insulinresistente (f.eks. indisk) end hos relativt insulinfølsomme (f.eks. kinesiske) personer i undersøgelser, der rapporterer om etniske forskelle i insulinvirkning blandt slanke mennesker (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). Dette kan i sig selv være ansvarligt for de observerede forskelle i metabolisk funktion. Der er betydelig (~2-fold rækkevidde) variation mellem individer i procenten af ​​kropsfedt (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) og den insulinmedierede glukoseudledningshastighed (et direkte mål for hele kroppens insulinfølsomhed) (Bradley, Magkos og Klein 2012) for den samme BMI-værdi inden for normalvægtområdet (dvs. BMI <25 kg/m2), således at personer med samme BMI kan have meget forskellig kropsfedt- og insulinfølsomhed uden at dette nødvendigvis er forbundet med tilstedeværelse eller fravær af generaliseret metabolisk dysfunktion. Selv blandt magre og metabolisk sunde asiater er total kropsfedt en væsentlig sammenhæng mellem insulinmedieret glukosebortskaffelse (Rattarasarn et al. 2003). Det er således muligt, at nogle af de rapporterede forskelle mellem metabolisk sunde og usunde magre forsøgspersoner skyldes normal variation og forskellene i kropsfedt mellem grupper, snarere end at være en iboende karakteristik af MONW-fænotypen. Til støtte for denne mulighed var der ingen forskelle mellem fænotyper i cirkulerende koncentrationer af metaboliske og inflammatoriske markører (dvs. high-density lipoprotein (HDL)-kolesterol, triglycerider, frie fedtsyrer, C-reaktivt protein, adiponectin og leptin) (Fontana, Klein og Holloszy 2010). Der er ingen undersøgelser, der prospektivt rekrutterede grupper af metabolisk sunde og usunde magre individer, der matchede på BMI og procent kropsfedt. En dybere forståelse af MONW-fænotypen, som foreslået her, er vigtig for at dissekere de metaboliske abnormiteter, der er iboende for fænotypen, fra dem, der blot er forbundet med forskelle i total kropsfedt. Dette vil give mulighed for korrekt identifikation og mere effektiv terapeutisk målretning af MONW-individer, som har større risiko for kardiometabolisk sygdom.

Lidt er kendt om mulige indgreb til forbedring af metabolisk funktion hos MONW-personer. Det er veletableret, at diæt-induceret vægttab kan forbedre kropssammensætning og mange af de kardiometabolske abnormiteter hos de fleste overvægtige patienter (f. reducerer total kropsfedt, intra-abdominalt fedtvæv og ektopisk fedtaflejring i lever og muskler; øger insulinfølsomheden; forbedrer blodlipidprofilen; og reducerer blodtrykket) (Dattilo og Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk et al. 2009; Muscelli et al. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi et al. 2001; Escalante-Pulido et al. 2003 et al. ; Mazzali et al. 2006; Klein, Wadden og Sugerman 2002), således at et moderat vægttab på 10 % er blevet hjørnestenen i fedmebehandling (Jensen et al. 2014). Men MONW-individer er per definition magre, så det er måske ikke et muligt terapeutisk mål at anbefale selv moderate mængder vægttab (Miller og Parsonage 1975). Det er derfor vigtigt at forstå de metaboliske virkninger af mindre mængder vægttab bedre. For nylig gennemførte hovedforskeren et randomiseret kontrolleret forsøg for at evaluere virkningerne af mildt vægttab (5 % af den oprindelige kropsvægt) på kardiometabolisk funktion hos ikke-asiatiske forsøgspersoner med fedme og insulinresistens og fandt ud af, at selv denne lille mængde vægttab falder fedtaflejring i leveren og det intraabdominale område, og øger insulinvirkningen i skeletmuskulatur, lever og fedtvæv (Magkos et al. 2016). Disse resultater viser, at mildt vægttab kan forbedre mange kardiometaboliske abnormiteter hos metabolisk-usunde overvægtige forsøgspersoner, men om det samme gælder for metabolisk-usunde magre forsøgspersoner vides ikke. En lille, ikke-randomiseret, enkeltarmsundersøgelse i 7 magre, insulinresistente afkom af forældre med type 2-diabetes rapporterede, at beskedne ~6 % diæt-induceret vægttab reducerede intra-myocellulært lipid (dvs. fedt i skeletmuskelfibre) indhold og øget insulinmedieret glukoseafledningshastighed (begge med ~30 % sammenlignet med baseline-værdier), men påvirkede ikke signifikant intra-abdominalt fedtvævsvolumen eller leverfedtindhold (Petersen et al. 2012). Det vides således ikke, om mildt diæt-induceret vægttab giver lignende ændringer i kropssammensætning, fedtfordeling og metabolisk funktion hos magre versus overvægtige metabolisk usunde forsøgspersoner.