Adoptiv overførsel af autologe tumorinfiltrerende lymfocytter i faste tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med lokalt fremskredne (ikke radikalt behandlelige) eller metastatiske solide tumorer med nedenstående cancertyper, som udviklede sig efter mindst én standardbehandling for fremskreden sygdom, eller for hvem en sådan behandling har vist sig at være utålelig eller anses for uhensigtsmæssig. Forudgående immunterapi er tilladt.

   1. Brystkræft: uanset hormonreceptor, human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) status eller molekylær subtype.
   2. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC): uanset histologiske eller molekylære undertyper.
   3. Ovariecancer: patienter med højgradig serøs ovariecancer (HGSOC).
   4. Tyktarmskræft: uanset molekylær subtype.
   5. Anden solid tumor: Patienter med enhver anden histologi (en hvilken som helst molekylær subtype) med undtagelse af primære hjernetumorer samt hud-, slimhinde- og okulært/uvealt melanom.

2. Patienter, der tidligere har gennemgået tumorresektion eller biopsi, og for hvem præ-REP TIL'er allerede er tilgængelige og tilstrækkelige til yderligere REP-udvidelse. Følgende betingelser skal være opfyldt:

   en. Produktionsfaciliteten/sponsorrepræsentanten bekræfter, at tilstrækkeligt præ-REP-materiale (i mængde og kvalitet) er tilgængeligt til at flytte til REP.

3. Mindst én læsion tilgængelig for biopsi til translationel forskning (TR) ved baseline og D30, uden at sætte patienten i usædvanlig risiko. Der bør gøres alt for at opnå en frisk tumorbiopsi ved tilmelding, hvis tidligere indsamling af væv vurderes at være utilstrækkelig til undersøgelsens translationelle endepunkter. Følgende undtagelser accepteres for basislinjebiopsien:

   en. Tumormateriale blev korrekt indsamlet for alle protokoltranslationelle endepunkter under høstkirurgi eller biopsi for TIL-produktionen (præ-REP), og der er ikke blevet administreret interkurrent anticancerterapi siden den operation eller sidste biopsi. Hvis patienten er blevet behandlet med antitumorterapi, der kan have ændret tumormikromiljøet ved estimering af PI, skal der udføres en gentagen biopsi.

4. Mand eller kvinde alder ≥ 18 til ≤ 70 år på tidspunktet for informeret samtykke. Patienter >70 år vil blive evalueret af investigator, og beslutning vil blive truffet i henhold til patientens status efter aftale med PI.
5. Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 2.
6. Forventet levetid på mere end 12 uger.

7. Radiologisk målbar sygdom (iht. RECIST v1.1).

   1. Modificeret RECIST bør anvendes til lungehindekræft.
   2. Kriterier for prostatacancer Working Group 3 (PCWG3) bør anvendes til prostatacancer

8. Patienter med hjernemetastaser er berettigede efter drøftelse og aftale med PI, forudsat at der ikke er mere end 3 resterende metastaser, at alle metastaser er behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller gammaknivbehandling og er asymptomatiske. Læsioner skal være stabile i mindst 1 måned, som bestemt ved CT- eller MR-evaluering efter behandling og bør ikke kræve steroider.

   Bemærk: Patienter med mellem tre og fem behandlede og inaktive hjernemetastaser kan overvejes til optagelse efter diskussion og aftale med PI.

9. Tilstrækkelig viral serologi defineret af følgende laboratorieresultater opnået under screeningsperioden (inden for 17 dage før registrering).

   1. Seronegativ for HIV-infektion (anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegativ for hepatitis B-infektion (HBsAg, total anti-hepatitis B kerneantigen (HBc), anti-HBs). Undtagelse er gjort ved forudgående vaccination. Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B-overfladeantigen HBsAg-test og en positiv anti-HBc-antistoftest) er kvalificerede, hvis hepatitis B-virus (HBV) DNA-test er negativ.
   3. Seronegativ for hepatitis C-infektion (anti-HCV): hvis en patient har positivt anti-HCV-antistof, skal der indhentes et negativt HCV-RNA for at registrere patienten.

10. Hæmatologi

    1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 x 10^9 celle/L uden støtte fra granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF).
    2. Blodpladeantal ≥ 100 x10 ^9 celler/L
    3. Hæmoglobin ≥ 80 g/L. Forsøgspersoner kan blive transfunderet for at nå denne cut-off.

11. Koagulering

    en. International normaliseringsratio (INR) ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (x ULN), medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe INR/PT og partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.

    i) Undtagelse: for patienter med hepatocellulært karcinom (HCC) kan INR være op til 2,2, så længe Child-Pugh-score er A6 maksimum.

    b. PTT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe INR/PT og PTT/aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.

12. Kemi:

    1. Serumalanintransaminase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤ til 3 x ULN i) Undtagelse: ALAT/AST anses for at være relateret til levermetastaser ≤ til 5 x ULN ii) Undtagelse: for patienter med HCC serum ALT/AST ≤ til 5 x ULN
    2. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN i) Undtagelse: hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin ≤2,5 x ULN ii) Undtagelse: total bilirubin anses for at være relateret til levermetastaser ≤3 x ULN iii) Undtagelse: for patienter med HCC total bilirubin ≤2,3 x ULN, så længe Child-Pugh-score er A6 maksimum
    3. Kreatininclearance med Cockcroft-Gault formel ≥ 40 ml/min
13. Tilstrækkelig kardiovaskulær funktion, med dokumenteret venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. Denne parameter skal dokumenteres inden for 12 uger før registrering
14. Tilstrækkelig åndedrætsfunktion med forceret eksspirationsvolumen på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % forudsagt, forceret vitalkapacitet (FVC) ≥ end 50 % forudsagt og diffusionskapacitet i lungen for kulilte (DLCO) ≥ end 50 % forudsagt korrigeret. Patienter med lungekræft eller lungehindekræft og værdier lidt under disse grænser (men >30 % af forudsagt) kan tilmeldes efter diskussion og godkendelse af forsøgsformanden. Disse parametre skal dokumenteres inden for 12 uger før registrering

15. På det tidspunkt, hvor patienten modtager NMA-kemoterapi-regimet (D-7):

    1. Der skal være gået ≥28 dage fra ethvert kemoterapeutisk cytotoksisk lægemiddel
    2. ≥28 dage skal være gået fra bevacizumab, aflibercept og andre anti-angiogene antistoffer
    3. ≥28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) skal være forløbet fra et ikke-cytotoksisk lægemiddel, herunder men ikke begrænset til trastuzumab, pertuzumab og anden molekylær målrettet behandling (såsom tyrosinkinasehæmmere) osv... i) Bemærk: I tilfælde af sandsynlig tumoropblussen ved standsning af det ikke-cytotoksiske lægemiddel, kan investigator beslutte at forkorte denne forsinkelse efter aftale med forsøgslederen i en sag til sag.
    4. ≥21 dage skal være forløbet fra den sidste antistofbehandling, der kunne påvirke et anti-cancer immunrespons, inklusive men ikke begrænset til anti-CTLA4, anti-Programmeret celledødsprotein 1 (PD-1)), anti-Programmeret død-ligand 1 (PD-L1), anti-tumor nekrose faktor receptor superfamilie, medlem 4 (OX-40), eller anti-lymfocytaktivering gen 3 (LAG3) antistofterapi eller deres kombination
    5. Undtagelser: denosumab og biphosphonater er tilladt
    6. Undtagelser: androgen-deprivationsterapi (ADT) for prostatacancer og hormonbehandling for brystkræft er tilladt (og vil blive administreret som SOC).

16. Patienters toksicitet fra tidligere behandlinger skal være restitueret til mindst grad 1 i henhold til NCI CTCAE v5.0, bortset fra toksiciteter beskrevet nedenfor, så længe de ikke bringer patientens tilstand i fare og ikke kræver systemiske immunsuppressive steroider ved immunsuppressive doser , herunder men ikke begrænset til:

    • Træthed
    • Alopeci
    • Hudlidelser
    • Stabil neuropati
    • Endokrinopatier, der kræver erstatningsbehandling Bemærk: For andre medicinske tilstande eller enhver anden toksicitet med en højere grad, men kontrolleret af passende behandling, er forudgående drøftelse og aftale med forsøgslederen obligatorisk.

    Bemærk: Patienter kan have gennemgået kirurgiske indgreb inden for de seneste 3 uger, så længe alle toksiciteter er kommet sig til grad 1 eller mindre.

17. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP: seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder eller har et serum follikelstimulerende hormon (FSH) < 40 milli - internationale enheder pr. milliliter (mIU/ml):

    1. Aftale om at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) for parret fra screening til 6. måned efter start af NMA-kemoterapi af undersøgelsen.
    2. Negativ graviditetstest (urin eller serum) under screening.
18. For mænd, der deltager i forsøget og deres kvindelige partnere: aftale om at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) for parret fra screening til 6. måned efter start af NMA-kemoterapi af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en aktiv anden malignitet, undtagen

   1. ikke-melanom hudkræft, der tilsyneladende er blevet helbredt eller med succes resekeret
   2. carcinoma in situ, så længe de er blevet tilstrækkeligt behandlet
   3. Enhver malignitet, der kan håndteres tilstrækkeligt forventningsfuldt uden at gå på kompromis med prognosen og efter PI aftale.

   Patienter, der har en historie med malignitet, anses ikke for at have en aktiv malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen i mindst 2 år og af deres behandlende investigator anses for at have ≤ 30 % risiko for tilbagefald.

2. Patienter med kendte peritoneale metastaser, som har en nylig historie med intermitterende tarmobstruktion (selv delvis), medmindre en sådan obstruktion er blevet løst. Aftale med prøveformanden er obligatorisk.
3. Patienter med leptomeningeal carcinomatose
4. Anamnese med idiopatisk lungefibrose eller tegn på aktiv pneumonitis (enhver oprindelse)
5. Anamnese med nyligt myokardieinfarkt eller ustabil angina, enten inden for seks måneder efter tilmelding
6. Dokumenteret Child-Pugh score på B eller C for hepatocellulært karcinompatienter med kendt underliggende leverdysfunktion
7. Aktive alvorlige systemiske infektioner inden for fire uger før påbegyndelse af NMA-kemoterapi.

8. Patient, der har behov for regelmæssig systemisk immunsuppressiv terapi (for eksempel til organtransplantation, kronisk reumatologisk sygdom); al immunsuppressiv medicin inklusive men ikke begrænset til steroider, mycophenolatmofetil, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor necrosis factor (TNF)-alfa-midler skal være seponeret inden for de sidste to uger før påbegyndelse af NMA-kemoterapi.

   1. Bemærk: Brug af inhalerede eller topiske steroider eller kortikosteroider til radiografiske procedurer er tilladt
   2. Bemærk: Brug af fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi er tilladt.
9. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
10. Anamnese med øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for aminoglykosider (f. gentamicin eller streptomycin).
11. Kvinder, der er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret eller spædbarnet.
12. Forsøgspersoner, for hvem der er bekymring for, at de ikke pålideligt vil overholde kravene til prævention, bør ikke optages i undersøgelsen.
13. Enhver alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der kan interferere med undersøgelsesmedicin og potentielle bivirkninger.
14. Enhver mental eller anden funktionsnedsættelse, der kan kompromittere overholdelse af undersøgelsens krav.
15. Patientdeltagelse i enhver anden undersøgelse, der i øjeblikket modtager behandling. Hvis patienten er i opfølgningsperioden, kan han/hun tilmeldes, så vidt den forløbne tid siden sidste tidligere behandlingsadministration og det forberedende regime (NMA kemoterapi) overholdes i henhold til inklusionskriterier nr. 15).
16. Deltagelse i et forskningsprojekt med strålingskilder, der overstiger en effektiv dosis på 5 millisievert (mSv) uden direkte fordel inden for de sidste 12 måneder.