En undersøgelse til vurdering af sikkerhed, farmakokinetik og antitumoraktivitet af oral TACH101 hos deltagere med avanceret eller metastatisk kræft

Inklusionskriterier:

• Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)-godkendt skriftligt informeret samtykke og privatlivssprog i henhold til nationale regler skal indhentes fra deltageren eller den lovligt autoriserede repræsentant, før nogen undersøgelsesrelaterede procedurer udføres.
• 18 år eller ældre.
• Fase 1a: Deltageren skal have fremskreden eller metastatisk solid tumor, der har udviklet sig eller var ikke-reagerende eller intolerant over for tilgængelige behandlinger, og for hvilken der ikke findes nogen standard eller tilgængelig helbredende behandling, eller efter investigatorens opfattelse ikke er en kandidat til, eller vil sandsynligvis ikke tolerere eller opnå væsentlig klinisk fordel ved passende standardbehandlingsterapi.
• Fase 1b: Deltagerne skal have fremskredne eller metastatiske gastrointestinale tumorer eller høj mikrosatellit-instabilitet kolorektal cancer (MSI-H CRC), der er udviklet eller ikke reagerede eller var intolerant over for standardbehandling (f.eks. fluoropyrimidin og oxaliplatin med eller uden bevacizumab), eller , efter investigators mening ikke er en kandidat til, eller vil sandsynligvis ikke tolerere eller opnå væsentlig klinisk fordel af, passende standardbehandlingsterapi. Deltagere med potentielt helbredende terapi vil ikke blive tilmeldt (f.eks. deltagere med CRC og oligometastatisk sygdom, som er kandidater til resektion). Deltagere med MSI-H CRC skal have modtaget en forudgående behandlingslinje med en checkpoint-hæmmer. Bemærk: For både fase 1a og 1b, hvis en deltager har tilgængelige behandlinger, men af ​​investigator vurderes ikke at være berettiget, fordi det er usandsynligt, at han vil tolerere eller drage fordel af tilgængelige behandlinger, skal årsagen hertil dokumenteres i journalen og case-rapporten form.
• Tilstedeværelse af fremskreden eller metastatisk sygdom, der kan måles i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v 1.1.
• Deltageren skal være kommet sig over toksicitet relateret til tidligere behandlinger (grad ≤1) undtagen alopeci, anoreksi eller toksicitet, der er stabil og ikke udgør nogen væsentlig risiko for deltageren. Grad 2 perifer neuropati efter dokumenteret behandling med taxaner og/eller platinbaseret terapi er tilladt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 til 1.

• Opfylder følgende laboratoriekrav ved screening:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL, blodpladetal ≥100.000/µL; og hæmoglobin ≥9,0 g/dL.
  2. Total bilirubin ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN) (Gilberts syndrom ≤2,5×ULN).
  3. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN.
  4. Kreatininclearance (CrCl) >60 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen: CrCl={([l 40-alder (år)]×vægt [kg])/(72× serumkreatinin [mg/dL])}( × 0,85 for kvinder).
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest i screeningsperioden, før behandlingen påbegyndes.
• WOCBP eller mænd, hvis partner er en WOCBP, indvilliger i at bruge prævention, mens de deltager i denne undersøgelse, og i mindst 3 måneder for mænd og 6 måneder for kvinder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen, hvis noget af følgende gør sig gældende:

• Deltagere, der har modtaget allogen hæmatologisk stamcelletransplantation.
• Større operation inden for 2 måneder før screening.
• Tidligere anamnese med eller samtidig sekundær primær malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- og/eller effektivitetsvurderingen af ​​TACH101.
• Forudgående gastrektomi eller fjernelse af øvre tarm eller enhver anden gastrointestinal lidelse, der ville forstyrre absorptionen eller udskillelsen af ​​TACH101.
• Kendte eller mistænkte hjernemetastaser.

• Betydelig kardiovaskulær sygdom, herunder nogen af ​​følgende:

  1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart.
  2. Ukontrolleret angina inden for 1 måned før studiestart.
  3. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, eller en historie med kongestiv hjerteinsufficiens NYHA klasse III eller IV, medmindre et screening-ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning udført inden for 3 måneder før studiestart resulterer i en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥45%.
  4. QT-interval korrigeret med Fridericia-korrektionsformlen (QTcF) ved screening >470 msek for både mænd og kvinder.
  5. Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes).
  6. Historie om Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblok.
  7. Ukontrolleret hypertension som angivet ved et systolisk blodtryk i hvile >180 mmHg eller diastolisk blodtryk >110 mmHg ved screening.
• Akut eller kronisk lever- eller nyresygdom.
• Samtidig sygdom eller enhver klinisk signifikant abnormitet efter investigatorens gennemgang af screeningsresultaterne af fysisk undersøgelse, 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) resultater og kliniske laboratorietests, som efter investigators vurdering ville forstyrre deltagerens deltagelse i denne undersøgelse eller evaluering af undersøgelsesresultater.
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for komponenter i formuleringen anvendt til TACH101.
• Enhver igangværende kræftbehandling inklusive; små molekyler, immunterapi, kemoterapi, monoklonale antistoffer eller ethvert andet eksperimentelt lægemiddel. Tidligere behandling skal stoppes mindst 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før første dosis.
• Klinisk signifikant aktiv viral, bakteriel eller svampeinfektion, der kræver: Intravenøs behandling med antimikrobiel behandling afsluttet mindre end 2 uger før første dosis, eller oral behandling med antimikrobiel behandling afsluttet mindre end en uge før første dosis.
• Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) hepatitis B eller hepatitis C.
• For fase 1b, forudgående deltagelse i fase 1a.