Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von oralem TACH101 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs

Einschlusskriterien:

• Die vom Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung und der Datenschutz gemäß den nationalen Vorschriften müssen vom Teilnehmer oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter eingeholt werden, bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt werden.
• 18 Jahre oder älter.
• Phase 1a: Der Teilnehmer muss einen fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor haben, der fortgeschritten ist oder auf verfügbare Therapien nicht anspricht oder intolerant ist und für den es keine Standard- oder verfügbare kurative Therapie gibt oder der nach Ansicht des Prüfarztes kein Kandidat ist für, oder es ist unwahrscheinlich, dass sie eine angemessene Standardtherapie vertragen oder einen signifikanten klinischen Nutzen daraus ziehen.
• Phase 1b: Die Teilnehmer müssen fortgeschrittene oder metastasierte Magen-Darm-Tumoren oder Darmkrebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H CRC) haben, der fortgeschritten ist oder auf eine Standardtherapie (z. B. Fluorpyrimidin und Oxaliplatin mit oder ohne Bevacizumab) nicht anspricht oder diese nicht verträgt ist nach Ansicht des Prüfarztes kein Kandidat für eine angemessene Standardbehandlungstherapie oder würde wahrscheinlich keinen signifikanten klinischen Nutzen daraus ziehen. Teilnehmer mit potenziell kurativer Therapie werden nicht aufgenommen (z. B. Teilnehmer mit CRC und oligometastatischer Erkrankung, die Kandidaten für eine Resektion sind). Teilnehmer mit MSI-H CRC müssen eine vorherige Therapielinie mit einem Checkpoint-Inhibitor erhalten haben. Hinweis: Wenn ein Teilnehmer sowohl in Phase 1a als auch in Phase 1b über verfügbare Therapien verfügt, der Prüfarzt jedoch feststellt, dass er nicht geeignet ist, weil er die verfügbaren Therapien wahrscheinlich nicht verträgt oder von ihnen profitiert, muss der Grund dafür in der Krankenakte und im Fallbericht dokumentiert werden bilden.
• Vorhandensein einer fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 messbar ist.
• Der Teilnehmer muss sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen (Grad ≤ 1) erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, Anorexie oder Toxizität, die stabil ist und kein signifikantes Risiko für den Teilnehmer darstellt. Periphere Neuropathie Grad 2 nach dokumentierter Behandlung mit Taxanen und/oder platinbasierter Therapie ist erlaubt.
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

• Erfüllt die folgenden Laboranforderungen beim Screening:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL, Thrombozytenzahl ≥100.000/µL; und Hämoglobin ≥9,0 g/dL.
  2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Gilbert-Syndrom ≤ 2,5 × ULN).
  3. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
  4. Kreatinin-Clearance (CrCl) >60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel: CrCl={([l 40-Alter (Jahre)]×Gewicht [kg])/(72× Serum-Kreatinin [mg/dl])}( ×0,85 für Frauen).
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während des Screeningzeitraums vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• WOCBP oder Männer, deren Partner ein WOCBP ist, erklären sich damit einverstanden, während der Teilnahme an dieser Studie und für mindestens 3 Monate für Männer und 6 Monate für Frauen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

Die Teilnehmer werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

• Teilnehmer, die eine allogene hämatologische Stammzelltransplantation erhalten haben.
• Größere Operation innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening.
• Frühere oder gleichzeitige sekundäre primäre Malignität, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- und/oder Wirksamkeitsbewertung von TACH101 beeinträchtigen könnte.
• Vorherige Gastrektomie oder Entfernung des oberen Darms oder jede andere Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption oder Ausscheidung von TACH101 beeinträchtigen würde.
• Bekannte oder vermutete Hirnmetastasen.

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
  2. Unkontrollierte Angina innerhalb von 1 Monat vor Studieneintritt.
  3. Kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder eine Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz NYHA Klasse III oder IV, es sei denn, ein Screening-Echokardiogramm oder ein Multigated Acquisition (MUGA)-Scan, der innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt durchgeführt wurde, führt zu einem Links ventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥45 %.
  4. QT-Intervall korrigiert durch die Fridericia-Korrekturformel (QTcF) beim Screening > 470 ms für Männer und Frauen.
  5. Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes).
  6. Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten Grades oder dritten Grades Mobitz II.
  7. Unkontrollierte Hypertonie, angezeigt durch einen systolischen Ruheblutdruck von >180 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck von >110 mmHg beim Screening.
• Akute oder chronische Leber- oder Nierenerkrankung.
• Gleichzeitige Erkrankung oder klinisch signifikante Anomalie nach Überprüfung der Ergebnisse der körperlichen Screening-Untersuchung, der Ergebnisse des 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) und der klinischen Labortests durch den Prüfarzt, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an dieser Studie oder Bewertung beeinträchtigen würden von Studienergebnissen.
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der für TACH101 verwendeten Formulierung.
• Jede laufende Krebstherapie, einschließlich; kleine Moleküle, Immuntherapie, Chemotherapie, monoklonale Antikörper oder andere experimentelle Medikamente. Eine vorherige Therapie muss mindestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis abgebrochen werden.
• Klinisch signifikante aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion, die Folgendes erfordert: Intravenöse Behandlung mit einer antimikrobiellen Therapie, die weniger als 2 Wochen vor der ersten Dosis abgeschlossen ist, oder eine orale Behandlung mit einer antimikrobiellen Therapie, die weniger als eine Woche vor der ersten Dosis abgeschlossen ist.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Für Phase 1b vorherige Teilnahme an Phase 1a.