Mave-tarm-ulceration hos patienter på dobbelt antiblodpladebehandling efter perkutan koronar intervention

Baggrund og betydning:

Perkutan koronar intervention (PCI) er standardbehandlingen for patienter med akut koronarsyndrom (ACS). Cirka 1.200.000 PCI'er blev udført i 2002 i USA. Medikamenteluerende koronarstents har næsten afskaffet det kliniske problem med in-stent-restenose til en pris af øget modtagelighed for in-stent-trombose, en katastrofal hændelse forbundet med en 6-måneders dødelighed på 8,9 % og en myokardieinfarktrate, der overstiger 50 %.

For at forhindre in-stent-trombose får PCI-patienter aspirin 325 mg og en mindste startdosis af clopidogrel 300 mg før stent-udsætning. I praksis får mange patienter nu en clopidogrel-startdosis på 600 mg for at sikre tilstrækkelig blodpladehæmning. Muller et al viste, at administration af en højere ladningsdosis (600 mg) af clopidogrel til patienter, der gennemgår PCI, accelererer undertrykkelse af trombocytaggregation, når det vurderes ved aggregometri. Når patienterne fik en højere startdosis (600 mg) af clopidogrel i modsætning til den konventionelle startdosis (300 mg), var der en 50 % reduktion i myokardieinfarkt efter PCI hos patienter, der fik den højere dosis. Hvis en 600 mg startdosis af clopidogrel anvendes som rutinemæssig praksis, kan der være en yderligere stigning i risikoen for større mave-tarm-ulceration (GI).

I multivariabel analyse er den stærkeste prædiktor for stenttrombose for tidlig seponering af dobbelt antiblodpladebehandling, der overstiger andre uafhængige prædiktorer såsom nyresvigt, bifurkationslæsioner, diabetes og lav ejektionsfraktion. Efter PCI med lægemiddeleluerende stents ordineres derfor dobbelt antiblodpladebehandling med aspirin 75 til 162 mg livslang i kombination med clopidogrel 75 mg i mindst 3 måneder.

Risikoen for åbenlys gastrointestinal blødning med dobbelt trombocythæmmende behandling kan være så høj som 1,3 % inden for de første 30 dage af behandlingen. Weil et al fandt, at alle doser af aspirin var forbundet med en øget risiko for GI-blødning, og at risikoen for GI-blødning på grund af lav-dosis aspirin var dosisrelateret: odds ratio 2,3 for 75 mg ⁄dag; 3,2 for 150 mg ⁄ dag; 3,9 for 300 mg/dag. I studiet Clopidogrel mod ustabil angina for at forhindre tilbagevendende hændelser (CURE) viste Peters et al., at risikoen for blødning ved den højeste dosis af aspirin (≥ 200 mg) givet med placebo var højere (3,7 %) end risikoen for gastrointestinal blødning med kombinationen af ​​clopidogrel og aspirin i den laveste dosis gruppe (3,0 %).

Kelly et al viste, at de relative risici for blødning fra øvre mave-tarm-tarmkanalen for almindeligt, enterisk coatet og bufret aspirin ved gennemsnitlige daglige doser på 325 mg eller mindre var henholdsvis 2,6, 2,7 og 3,1. Konventionel tankegang er, at sammenlignet med maven er den relativt basiske tolvfingertarm mindre modtagelig for aspirin-induceret skade. Kelly et al fandt dog i modsætning til konventionel tænkning, at de relative risikopunkter for alle tre former for aspirin var omtrent det samme for mave- og duodenal blødning. En mulig forklaring er, at systemiske virkninger (f.eks. på blodplader og prostaglandinsyntese) sandsynligvis ikke vil adskille sig afhængigt af det anvendte aspirinpræparat og kan overvælde eventuelle forskelle i lokale effekter på mave- eller duodenalslimhinden.

Ud over lokal irritation af maveslimhinden forårsager aspirin og andre trombocythæmmende midler maveskader gennem hæmning af prostaglandinsyntese og ved at producere mikrocirkulatorisk skade. Blodpladehæmmende lægemidler kan interferere med heling af mavesår ved at undertrykke frigivelsen af ​​vækstfaktorer, såsom vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), fra blodplader.

Patienter, der har størst risiko for GI-blødning, mens de er i blodpladehæmmende behandling, er ældre, patienter med anamnese med mavesår, gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), esophagitis, ubehandlet Helicobacter pylori-infektion, intestinale polypper, cancer og patienter med samtidig brug af antikoagulantia , steroider eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS). Patienter i dobbelt trombocythæmmende behandling kan udvikle både øvre og nedre GI-blødning. GI-blødning er forbundet med en øget dødelighed, et større behov for kirurgi, blodtransfusioner, en længere varighed af hospitalsophold og øgede samlede sundhedsudgifter. Mens øvre GI-blødninger kan forebygges med passende profylakse, er der ingen profylakse for lavere GI-blødninger.

Syre-undertrykkende terapi er gavnlig til forebyggelse af øvre GI-blødninger. To hovedklasser af midler til forebyggelse af øvre gastrointestinale blødninger på grund af ulcuskomplikationer fra trombocythæmmende behandling er: 1) syreundertrykkende behandling med H2-antagonister og 2) protonpumpehæmmere (PPI'er). H2-antagonister udøver deres terapeutiske virkninger ved reversibelt at blokere H2-receptorer på den basolaterale membran af gastriske parietalceller. Indtil begyndelsen af ​​1990'erne var H2-antagonister grundpillen i farmakoterapi til forebyggelse og håndtering af blødning fra øvre mave-tarm-tarm. Mellem 1984 og 2000 blev der udført 32 randomiserede kontrollerede forsøg, hvor man sammenlignede H2-antagonister med placebo. Midler, der blev evalueret i disse undersøgelser, omfattede cimetidin, ranitidin og famotidin. Mange var begrænset af lille stikprøvestørrelse og store variationer i undersøgelsesdesign. I en metaanalyse af 11 randomiserede kontrollerede forsøg med H2-antagonister viste Koch et al, at H2-antagonister ikke forhindrede mavesår, hverken på kort sigt (< 2 uger) eller langsigtet (>4 uger) af NSAID-behandling. Den gennemsnitlige baseline-risiko for mavesår viste sig at være 3,6 % og 6,8 % med henholdsvis kort- og langtids NSAID-behandling. De gennemsnitlige baseline-risici for gastriske læsioner var 53 % og 27 % med henholdsvis kort- og langtids NSAID-behandling. H2-blokkerne førte ikke til en signifikant risikoreduktion i gastriske læsioner under hverken kort- eller langtidsbehandling. En statistisk fordel ved H2-blokkere blev kun vist i 1 ud af 9 undersøgelser.

Den gennemsnitlige baseline-risiko for et sår på tolvfingertarmen blev fundet at være 3 % og 4 % med henholdsvis kort- og langtids NSAID-behandling. H2-blokkerne førte ikke til en signifikant reduktion i risikoen for duodenalsår under korttidsbehandling. En statistisk fordel ved H2-blokkere blev vist i 3 ud af 5 langtidsstudier, men i ingen af ​​de 4 korttidsforsøg. Den gennemsnitlige baseline-risiko for duodenale læsioner blev fundet at være 11 % og 12 % med henholdsvis kort- og langtids NSAID-behandling. H2-blokkerne førte ikke til en signifikant reduktion i risikoen for duodenale læsioner, hverken under kort- eller langtidsbehandling.

Faktorer, der begrænser anvendeligheden af ​​H2-antagonister omfatter udviklingen af ​​tachyfylakse, behovet for dosisjustering ved nyreinsufficiens, trombocytopeni og mentale statusændringer set med højere doser af disse medikamenter. Med introduktionen af ​​sikrere og mere effektive midler som PPI'er, er H2-antagonisternes rolle i forebyggelsen og håndteringen af ​​blødning fra øvre mave-tarmkanalen blevet mindre.

PPI'er virker ved irreversibelt at hæmme H+ pumper i gastriske parietalceller. PPI'er har en række teoretiske fordele i forhold til H2-antagonister. For det første blokerer PPI'er det sidste trin i syreproduktionen, hvilket negerer stimulering af mavesekretion af gastrin, histamin og acetylcholin, hvilket fører til langvarig syreundertrykkelse. For det andet, i modsætning til H2-antagonister, er takyfylakse ikke blevet noteret med PPI'er.

Yeomans et al viste, at omeprazol (PPI'er) er mere effektiv end H2-receptorantagonister til mavesyreundertrykkelse, forebyggelse af sår og heling af sår relateret til kronisk brug af NSAID.

I et randomiseret, åbent, fem-vejs crossover-studie viste den 24-timers intragastriske pH-profil af oral esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg og rabeprazol 20 mg én gang dagligt hos 34 patienter med symptomer af gastroøsofageal reflukssygdom blev evalueret. Intragastrisk pH blev holdt over 4,0 i et gennemsnit på 14,0 timer med esomeprazol, 12,1 timer med rabeprazol, 11,8 timer med omeprazol, 11,5 timer med lansoprazol og 10,1 timer med pantoprazol.

Esomeprazol gav også en signifikant højere procentdel af patienter med en intragastrisk pH større end 4,0 i mere end 12 timer i forhold til de andre protonpumpehæmmere. Hyppigheden af ​​bivirkninger var ens blandt behandlingsgrupperne. Esomeprazol ved standarddosis på 40 mg én gang dagligt gav en mere effektiv kontrol af mavesyre ved steady state end standarddoser af andre PPI'er.

Chan et al randomiserede 320 patienter med tidligere blødninger på aspirin til clopidogrel og placebo versus aspirin og esomeprazol. Den kumulative forekomst af ulcusblødning i denne undersøgelse var 8,6 % hos patienter, der fik clopidogrel og 0,7 % hos patienter, der fik aspirin og esomeprazol.

Esomeprazol 40 mg én gang dagligt viste sig at være mere effektivt end esomeprazol 20 mg én gang dagligt og 10 mg én gang dagligt til heling af erosiv esophagitis og gastritis uden signifikant forskel i langsigtet sikkerhed eller tolerabilitet.

Esomeprazol metaboliseres omfattende i leveren af ​​CYP3A4, men der er ikke rapporteret om klinisk relevante interaktioner med lægemidler, der metaboliseres af CYP-systemet.

Vurdering af GI-ulceration:

For at påvise mavesår er endoskopi "guldstandarden". Invasiviteten af ​​traditionel endoskopi hos PCI-patienter med koronararteriesygdom gør imidlertid denne tilgang uhensigtsmæssig.

En alternativ billeddiagnostisk test, der er ikke-invasiv og ikke kræver sedation, er PillCamÒ ESO kapselendoskopet. Det indtagelige PillCamÒESO-endoskop er en 11 X 26 mm kapsel og optager videobilleder fra begge ender af enheden under passage gennem spiserøret. Kapslen transmitterer de optagne billeder via digital radiofrekvenskommunikationskanal til dataoptagerenheden placeret uden for kroppen.

Dataoptageren, en ekstern modtage-/optageenhed bæres på patientens bælte. Den modtager de data, der transmitteres af kapslen. Efter afslutning af undersøgelsen overfører lægen akkumulerede data i dataoptageren overføres til computersoftware til behandling og fortolkning.

Følsomheden af ​​PillCamÒ ESO til diagnosticering af eventuelle esophageal abnormiteter er 92 %, og den negative prædiktive værdi (NPV) er 88 %. Specificitet og positiv prædiktiv værdi ved diagnosticering af eventuelle esophageal abnormiteter (PPV) er henholdsvis 95 % og 97 %.

PillCamÒ ESO-kapslen er beregnet til visualisering af spiserøret og ikke maven hos voksne patienter, men påvisning af gastritis er mulig.

PillCamÒ ESO-kapslen er kontraindiceret til brug under følgende forhold:

• Kendt eller mistænkt gastrointestinale obstruktion, forsnævringer eller fistler baseret på det kliniske billede eller test og profil før proceduren.
• Pacemakere eller andet implanteret elektromedicinsk udstyr.
• Synkebesvær.

I dette investigator-initierede forsøg vil vi inkludere 30 patienter, der har behov for dobbelt trombocythæmmende behandling efter PCI for at bestemme frekvensen af ​​okkult og åbenlyst GI-ulceration hos patienter i blodpladehæmmende behandling efter PCI. Alle patienter vil modtage PillCamÒ ESO-endoskopi efter 80-90 dages behandling med aspirin og clopidogrel for at påvise gastriske erosioner og sår. Dette vil give os en hændelse af GI-ulceration hos patienter på dobbelt antitrombocytbehandling uden syreundertrykkende medicinprofylakse.