Magsår i mag-tarmkanalen hos patienter på dubbel trombocythämmande terapi efter perkutan kranskärlsintervention

Bakgrund och betydelse:

Perkutan kranskärlsintervention (PCI) är standardvården för patienter med akut koronarsyndrom (ACS). Ungefär 1 200 000 PCI utfördes 2002 i USA. Läkemedelsavgivande kranskärlsstentar har nästan avskaffat det kliniska problemet med in-stent-restenos till en kostnad av ökad känslighet för in-stent-trombos, en katastrofal händelse förknippad med en 6-månaders dödlighet på 8,9 % och en hjärtinfarkt som överstiger 50 %.

För att förhindra in-stent-trombos får PCI-patienter aspirin 325 mg och en minsta laddningsdos av klopidogrel 300 mg innan stenten sätts in. I praktiken får många patienter nu en laddningsdos av klopidogrel på 600 mg för att säkerställa adekvat trombocythämning. Muller et al visade att administrering av en högre laddningsdos (600 mg) av klopidogrel till patienter som genomgår PCI accelererar undertryckandet av trombocytaggregation när den utvärderas med aggregometri. När patienterna fick en högre laddningsdos (600 mg) av klopidogrel i motsats till den konventionella laddningsdosen (300 mg), var det en 50 % minskning av hjärtinfarkten efter PCI hos patienter som fick den högre dosen. Om en 600 mg laddningsdos av klopidogrel används som rutinmässig praxis, kan det finnas en ytterligare ökning av risken för stora gastrointestinala (GI) sår.

I multivariabel analys är den starkaste prediktorn för stenttrombos för tidigt avbrytande av dubbel trombocythämmande behandling, vilket överstiger andra oberoende prediktorer såsom njursvikt, bifurkationsskador, diabetes och låg ejektionsfraktion. Följaktligen förskrivs, efter PCI med läkemedelsavgivande stentar, dubbel antitrombocythämmande behandling, med aspirin 75 till 162 mg livslångt i kombination med klopidogrel 75 mg i minst 3 månader.

Risken för öppen gastrointestinal blödning med dubbel trombocythämmande behandling kan vara så hög som 1,3 % inom de första 30 dagarna av behandlingen. Weil et al fann att alla doser av acetylsalicylsyra var associerade med en ökad risk för GI-blödning och att risken för GI-blödning på grund av lågdos acetylsalicylsyra var dosrelaterad: oddskvot 2,3 för 75 mg/dag; 3,2 för 150 mg/dag; 3,9 för 300 mg/dag. I studien Clopidogrel för instabil angina för att förhindra återkommande händelser (CURE) visade Peters et al att risken för blödning vid den högsta dosen acetylsalicylsyra (≥ 200 mg) som gavs med placebo var högre (3,7 %) än risken för gastrointestinala blödningar med kombinationen av klopidogrel och aspirin i den lägsta dosgruppen (3,0 %).

Kelly et al visade att de relativa riskerna för blödning i övre mag-tarmkanalen för vanligt, magsaftresistent och buffrat acetylsalicylsyra vid genomsnittliga dagliga doser på 325 mg eller mindre var 2,6, 2,7 respektive 3,1. Konventionellt tänkande är att jämfört med magen är den relativt alkaliska tolvfingertarmen mindre mottaglig för aspirin-inducerad skada. Kelly et al fann dock i motsats till konventionellt tänkande att de relativa riskpunkterna för alla tre former av acetylsalicylsyra var ungefär desamma för mag- och duodenalblödning. En möjlig förklaring är att systemiska effekter (t.ex. på trombocyter och prostaglandinsyntes) sannolikt inte kommer att skilja sig beroende på det använda acetylsalicylsyrapreparatet och kan överväldiga eventuella skillnader i lokala effekter på mag- eller duodenalslemhinnan.

Förutom lokal irritation av magslemhinnan, orsakar acetylsalicylsyra och andra trombocythämmande medel magskada genom hämning av prostaglandinsyntes och genom att producera mikrocirkulationsskada. Trombocythämmande läkemedel kan störa magsårläkningen genom att undertrycka frisättningen av tillväxtfaktorer, såsom vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), från blodplättar.

Patienter som löper störst risk för GI-blödning under behandling med trombocythämmande behandling är äldre, patienter med magsår i anamnesen, gastroesofageal refluxsjukdom (GERD), esofagit, obehandlad Helicobacter pylori-infektion, tarmpolyper, cancer och de med samtidig användning av antikoagulantia , steroider eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Patienter på dubbel trombocythämmande behandling kan utveckla både övre och nedre GI-blödningar. GI-blödning är associerad med en ökad dödlighet, ett större behov av kirurgi, blodtransfusioner, en förlängd sjukhusvistelse och ökade totala sjukvårdskostnader. Även om blödning från övre GI kan förebyggas med lämplig profylax, finns det ingen profylax för blödning i nedre GI.

Syrasuppressiv terapi är fördelaktig för att förebygga blödningar från övre GI. Två huvudklasser av medel för att förebygga blödning från övre mag-tarmkanalen på grund av ulcuskomplikationer från trombocythämmande behandling är: 1) syrasuppressiv behandling med H2-antagonister och 2) protonpumpshämmare (PPI). H2-antagonister utövar sina terapeutiska effekter genom att reversibelt blockera H2-receptorer på det basolaterala membranet av gastriska parietalceller. Fram till början av 1990-talet var H2-antagonister grundpelaren i farmakoterapin för att förebygga och hantera blödningar från övre GI. Mellan 1984 och 2000 genomfördes 32 randomiserade kontrollerade studier där H2-antagonister jämfördes med placebo. Medel som utvärderades i dessa studier inkluderade cimetidin, ranitidin och famotidin. Många var begränsade av liten urvalsstorlek och stora variationer i studiedesign. I en metaanalys av 11 randomiserade kontrollerade studier med H2-antagonister visade Koch et al att H2-antagonister inte förhindrade magsår, vare sig på kort sikt (< 2 veckor) eller lång sikt (> 4 veckor) av NSAID-behandling. Den genomsnittliga baslinjerisken för magsår visade sig vara 3,6 % och 6,8 % med kort- respektive långtidsbehandling med NSAID. De genomsnittliga baslinjeriskerna för gastriska lesioner var 53 % och 27 % med kort- respektive långvarig NSAID-behandling. H2-blockerarna ledde inte till en signifikant riskminskning av magskador under vare sig korttids- eller långtidsbehandling. En statistisk fördel med H2-blockerare visades endast i 1 av 9 studier.

Den genomsnittliga baslinjerisken för ett duodenalsår visade sig vara 3 % och 4 % med kort- respektive långtidsbehandling med NSAID. H2-blockerarna ledde inte till en signifikant minskning av risken för duodenalsår under korttidsbehandling. En statistisk fördel med H2-blockerare visades i 3 av 5 långtidsstudier, men i ingen av de 4 korttidsstudierna. De genomsnittliga baslinjeriskerna för duodenala lesioner visade sig vara 11 % och 12 % med kort- respektive långtids NSAID-behandling. H2-blockerarna ledde inte till en signifikant minskning av risken för duodenala lesioner, varken under korttids- eller långtidsbehandling.

Faktorer som begränsar användbarheten av H2-antagonister inkluderar utvecklingen av takyfylax, behovet av dosjustering vid njurinsufficiens, trombocytopeni och mentala statusförändringar som ses med högre doser av dessa läkemedel. Med introduktionen av säkrare och mer effektiva medel som PPI har H2-antagonisternas roll för att förebygga och hantera blödningar från övre GI minskat.

PPI fungerar genom att irreversibelt hämma H+-pumpar i magsäckens parietalceller. PPI har ett antal teoretiska fördelar jämfört med H2-antagonister. Först blockerar PPI det sista steget av syraproduktion, vilket motverkar stimulering av magsekretion av gastrin, histamin och acetylkolin, vilket leder till förlängd syraundertryckning. För det andra, till skillnad från H2-antagonister, har takyfylax inte noterats med PPI.

Yeomans et al visade att omeprazol (PPI) är effektivare än H2-receptorantagonister för att undertrycka magsyra, förebygga sår och läka sår relaterade till kronisk användning av NSAID.

I en randomiserad, öppen femvägsöverkorsningsstudie visade 24-timmars intragastrisk pH-profil för oral esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg och rabeprazol 20 mg en gång dagligen hos 34 patienter med symtom av gastroesofageal refluxsjukdom utvärderades. Intragastriskt pH hölls över 4,0 i medeltal 14,0 timmar med esomeprazol, 12,1 timmar med rabeprazol, 11,8 timmar med omeprazol, 11,5 timmar med lansoprazol och 10,1 timmar med pantoprazol.

Esomeprazol gav också en signifikant högre andel patienter med ett intragastriskt pH högre än 4,0 under mer än 12 timmar jämfört med de andra protonpumpshämmarna. Frekvensen av biverkningar var liknande bland behandlingsgrupperna. Esomeprazol i standarddosen 40 mg en gång dagligen gav mer effektiv kontroll av magsyra vid steady state än standarddoser av andra PPI.

Chan et al randomiserade 320 patienter med tidigare blödningar på acetylsalicylsyra till klopidogrel och placebo jämfört med aspirin och esomeprazol. Den kumulativa incidensen av sårblödning i denna studie var 8,6 % hos patienter som fick klopidogrel och 0,7 % hos patienter som fick aspirin och esomeprazol.

Esomeprazol 40 mg en gång dagligen visade sig vara mer effektivt än esomeprazol 20 mg en gång dagligen och 10 mg en gång dagligen vid läkning av erosiv esofagit och gastrit utan signifikant skillnad i långtidssäkerhet eller tolerabilitet.

Esomeprazol metaboliseras i stor utsträckning i levern av CYP3A4 men inga kliniskt relevanta interaktioner med läkemedel som metaboliseras av CYP-systemet har rapporterats.

Bedömning av magsår:

För att upptäcka magsår är endoskopi "guldstandarden". Invasiviteten hos traditionell endoskopi hos PCI-patienter med kranskärlssjukdom gör dock detta tillvägagångssätt olämpligt.

Ett alternativt avbildningstest som är icke-invasivt och inte kräver sedering är PillCamÒ ESO kapselendoskopet. PillCamÒESO-endoskopet för engångsbruk är en 11 X 26 mm kapsel och tar videobilder från enhetens båda ändar under passage genom matstrupen. Kapseln sänder de inhämtade bilderna via digital radiofrekvenskommunikationskanal till dataregistreringsenheten utanför kroppen.

Datainspelaren, en extern mottagnings-/registreringsenhet bärs på patientens bälte. Den tar emot data som överförs av kapseln. Efter avslutad undersökning överför läkaren ackumulerad data i datainspelaren överförs till datorprogramvara för bearbetning och tolkning.

Känsligheten hos PillCamÒ ESO för att diagnostisera eventuella esofagusavvikelser är 92 % och det negativa prediktiva värdet (NPV) är 88 %. Specificitet och positivt prediktivt värde vid diagnos av eventuella esofagusavvikelser (PPV) är 95 % respektive 97 %.

PillCamÒ ESO-kapseln är avsedd för visualisering av matstrupen och inte magsäcken hos vuxna patienter, men det är möjligt att upptäcka gastrit.

PillCamÒ ESO-kapseln är kontraindicerad för användning under följande förhållanden:

• Känd eller misstänkt GI-obstruktion, strikturer eller fistlar baserat på den kliniska bilden eller testning och profil före proceduren.
• Pacemakers eller andra implanterade elektromedicinska apparater.
• Sväljningsstörningar.

I denna utredarinitierade studie kommer vi att registrera 30 patienter som behöver dubbel trombocytdämpande terapi efter PCI för att bestämma frekvensen av ockult och uppenbar magsår sårbildning hos patienter som får behandling mot trombocyter efter PCI. Alla patienter kommer att få PillCamÒ ESO-endoskopi efter 80-90 dagars aspirin- och klopidogrelbehandling för att upptäcka gastriska erosioner och sår. Detta kommer att ge oss en frekvens av magsår i mag-tarmkanalen hos patienter som behandlas med dubbel trombocythämmande behandling utan profylax med syradämpande medicin.