Ulcerazione gastrointestinale in pazienti in doppia terapia antipiastrinica dopo intervento coronarico percutaneo

Contesto e significato:

L'intervento coronarico percutaneo (PCI) è lo standard di cura per i pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS). Nel 2002 negli Stati Uniti sono stati eseguiti circa 1.200.000 PCI. Gli stent coronarici a rilascio di farmaco hanno quasi abolito il problema clinico della restenosi intrastent al costo di una maggiore suscettibilità alla trombosi intrastent, un evento catastrofico associato a un tasso di mortalità a 6 mesi dell'8,9% e a un tasso di infarto del miocardio superiore a 50 %.

Per prevenire la trombosi intrastent, i pazienti sottoposti a PCI ricevono aspirina 325 mg e una dose minima di carico di clopidogrel 300 mg prima dell'inserimento dello stent. Nella pratica attuale, molti pazienti ricevono ora una dose di carico di clopidogrel di 600 mg per garantire un'adeguata inibizione piastrinica. Muller et al hanno dimostrato che la somministrazione di una dose di carico più elevata (600 mg) di clopidogrel a pazienti sottoposti a PCI accelera la soppressione dell'aggregazione piastrinica quando valutata mediante aggregometria. Quando ai pazienti è stata somministrata una dose di carico più alta (600 mg) di clopidogrel rispetto alla dose di carico convenzionale (300 mg), si è verificata una riduzione del 50% dell'infarto miocardico dopo PCI nei pazienti che hanno ricevuto la dose più alta. Se una dose di carico di 600 mg di clopidogrel viene adottata come pratica di routine, potrebbe esserci un ulteriore aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale (GI) maggiore.

Nell'analisi multivariata, il più forte predittore di trombosi dello stent è l'interruzione prematura della doppia terapia antipiastrinica, superando altri predittori indipendenti come insufficienza renale, lesioni della biforcazione, diabete e bassa frazione di eiezione. Pertanto, dopo PCI con stent a rilascio di farmaco, viene prescritta una duplice terapia antipiastrinica, con aspirina da 75 a 162 mg per tutta la vita in combinazione con clopidogrel 75 mg per almeno 3 mesi.

Il rischio di sanguinamento gastrointestinale conclamato con la doppia terapia antipiastrinica può raggiungere l'1,3% entro i primi 30 giorni di terapia. Weil et al hanno scoperto che tutte le dosi di aspirina erano associate a un aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale e che il rischio di sanguinamento gastrointestinale dovuto a basse dosi di aspirina era correlato alla dose: odds ratio 2,3 per 75 mg/die; 3,2 per 150 mg/giorno; 3,9 per 300 mg /giorno. Nello studio Clopidogrel for Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE), Peters e coll. la combinazione di clopidogrel e aspirina nel gruppo con la dose più bassa (3,0 %).

Kelly et al. hanno mostrato che i rischi relativi di sanguinamento gastrointestinale superiore per l'aspirina normale, con rivestimento enterico e tamponato a dosi medie giornaliere di 325 mg o meno erano rispettivamente di 2,6, 2,7 e 3,1. Il pensiero convenzionale è che rispetto allo stomaco, il duodeno relativamente alcalino è meno suscettibile ai danni indotti dall'aspirina. Tuttavia, Kelly et al hanno scoperto, contrariamente al pensiero convenzionale, che le stime del punto di rischio relativo per tutte e tre le forme di aspirina erano approssimativamente le stesse per il sanguinamento gastrico e duodenale. Una possibile spiegazione è che è improbabile che gli effetti sistemici (ad es., sulle piastrine e sulla sintesi delle prostaglandine) differiscano a seconda della preparazione di aspirina utilizzata e possano sopraffare qualsiasi differenza negli effetti locali sulla mucosa gastrica o duodenale.

Oltre all'irritazione locale della mucosa gastrica, l'aspirina e altri agenti antipiastrinici causano danno gastrico attraverso l'inibizione della sintesi delle prostaglandine e producendo danno microcircolatorio. I farmaci antipiastrinici potrebbero interferire con la guarigione dell'ulcera gastrica sopprimendo il rilascio di fattori di crescita, come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), dalle piastrine.

I pazienti a più alto rischio di sanguinamento gastrointestinale durante la terapia antipiastrinica sono gli anziani, i pazienti con storia di ulcere gastriche, malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), esofagite, infezione da Helicobacter pylori non trattata, polipi intestinali, cancro e quelli con uso concomitante di anticoagulanti , steroidi o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). I pazienti in doppia terapia antipiastrinica possono sviluppare sanguinamento gastrointestinale sia superiore che inferiore. L'emorragia gastrointestinale è associata a un aumento del tasso di mortalità, una maggiore necessità di interventi chirurgici, trasfusioni di sangue, una durata prolungata della degenza ospedaliera e un aumento dei costi sanitari complessivi. Mentre il sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore può essere prevenuto con un'appropriata profilassi, non esiste una profilassi per il sanguinamento del tratto gastrointestinale inferiore.

La terapia acido-soppressiva è utile nella prevenzione del sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. Due classi principali di agenti per la prevenzione dell'emorragia gastrointestinale superiore dovuta a complicanze dell'ulcera da terapia antipiastrinica sono: 1) terapia acido-soppressiva con H2-antagonisti e 2) inibitori della pompa protonica (PPI). Gli antagonisti H2 esercitano i loro effetti terapeutici bloccando in modo reversibile i recettori H2 sulla membrana basolaterale delle cellule parietali gastriche. Fino all'inizio degli anni '90, gli H2-antagonisti erano il cardine della farmacoterapia per la prevenzione e la gestione del sanguinamento gastrointestinale superiore. Tra il 1984 e il 2000, sono stati condotti 32 studi randomizzati controllati confrontando gli H2-antagonisti con il placebo. Gli agenti valutati in questi studi includevano cimetidina, ranitidina e famotidina. Molti erano limitati dalla piccola dimensione del campione e dalle ampie variazioni nel disegno dello studio. In una meta-analisi di 11 studi randomizzati controllati con H2-antagonisti, Koch et al. hanno dimostrato che gli H2-antagonisti non prevengono le ulcere gastriche, né a breve termine (<2 settimane) né a lungo termine (>4 settimane) di trattamento con FANS. I rischi medi al basale per le ulcere gastriche sono risultati rispettivamente del 3,6% e del 6,8% con il trattamento con FANS a breve e lungo termine. I rischi medi al basale per le lesioni gastriche erano rispettivamente del 53% e del 27% con il trattamento con FANS a breve e lungo termine. Gli anti-H2 non hanno portato a una significativa riduzione del rischio di lesioni gastriche durante la terapia a breve oa lungo termine. Un vantaggio statistico degli anti-H2 è stato mostrato solo in 1 studio su 9.

I rischi medi al basale per un'ulcera duodenale sono risultati rispettivamente del 3% e del 4% con il trattamento con FANS a breve e lungo termine. Gli anti-H2 non hanno portato a una significativa riduzione del rischio di ulcera duodenale durante il trattamento a breve termine. Un vantaggio statistico degli anti-H2 è stato mostrato in 3 dei 5 studi a lungo termine, ma in nessuno dei 4 studi a breve termine. I rischi medi al basale per le lesioni duodenali sono risultati rispettivamente dell'11% e del 12% con il trattamento con FANS a breve e lungo termine. Gli anti-H2 non hanno portato a una riduzione significativa del rischio di lesioni duodenali, né durante il trattamento a breve né a lungo termine.

I fattori che limitano l'utilità degli H2-antagonisti includono lo sviluppo di tachifilassi, la necessità di un aggiustamento del dosaggio in caso di insufficienza renale, trombocitopenia e cambiamenti dello stato mentale osservati con dosi più elevate di questi farmaci. Con l'introduzione di agenti più sicuri ed efficaci come gli IPP, il ruolo degli H2-antagonisti nella prevenzione e nella gestione dell'emorragia gastrointestinale superiore è diminuito.

Gli IPP agiscono inibendo irreversibilmente le pompe H+ nelle cellule parietali gastriche. Gli IPP hanno una serie di vantaggi teorici rispetto agli H2-antagonisti. In primo luogo, gli IPP bloccano la fase finale della produzione di acido, annullando la stimolazione della secrezione gastrica da parte di gastrina, istamina e acetilcolina, portando a una prolungata soppressione acida. In secondo luogo, a differenza degli H2-antagonisti, la tachifilassi non è stata notata con gli IPP.

Yeomans et al hanno dimostrato che l'omeprazolo (PPI) è più efficace degli antagonisti del recettore H2 nella soppressione dell'acidità gastrica, nella prevenzione delle ulcere e nella guarigione delle ulcere correlate all'uso cronico di FANS.

In uno studio randomizzato, in aperto, crossover a cinque vie, il profilo del pH intragastrico nelle 24 ore di esomeprazolo 40 mg per via orale, lansoprazolo 30 mg, omeprazolo 20 mg, pantoprazolo 40 mg e rabeprazolo 20 mg una volta al giorno in 34 pazienti con sintomi della malattia da reflusso gastroesofageo è stata valutata. Il pH intragastrico è stato mantenuto sopra 4,0 per una media di 14,0 ore con esomeprazolo, 12,1 ore con rabeprazolo, 11,8 ore con omeprazolo, 11,5 ore con lansoprazolo e 10,1 ore con pantoprazolo.

Esomeprazolo ha anche fornito una percentuale significativamente più alta di pazienti con un pH intragastrico superiore a 4,0 per più di 12 ore rispetto agli altri inibitori della pompa protonica. La frequenza degli eventi avversi era simile tra i gruppi di trattamento. Esomeprazolo alla dose standard di 40 mg una volta al giorno ha fornito un controllo più efficace dell'acido gastrico allo stato stazionario rispetto alle dosi standard di altri IPP.

Chan et al. hanno randomizzato 320 pazienti con precedenti emorragie con aspirina a clopidogrel e placebo rispetto ad aspirina ed esomeprazolo. L'incidenza cumulativa di sanguinamento da ulcera in questo studio è stata dell'8,6% nei pazienti che hanno ricevuto clopidogrel e dello 0,7% nei pazienti che hanno ricevuto aspirina ed esomeprazolo.

Esomeprazolo 40 mg una volta al giorno è risultato essere più efficace di esomeprazolo 20 mg una volta al giorno e 10 mg una volta al giorno nella guarigione dell'esofagite erosiva e della gastrite senza differenze significative nella sicurezza o tollerabilità a lungo termine.

Esomeprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 ma non sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti con i farmaci metabolizzati dal sistema CYP.

Valutazione dell'ulcerazione gastrointestinale:

Per rilevare le ulcerazioni gastrointestinali, l'endoscopia è il "gold standard". Tuttavia, l'invasività dell'endoscopia tradizionale nei pazienti PCI con malattia coronarica rende questo approccio inappropriato.

Un test di imaging alternativo che non è invasivo e non richiede sedazione è l'endoscopio a capsula PillCamÒ ESO. L'endoscopio PillCamÒESO monouso e ingeribile è una capsula di 11 X 26 mm e acquisisce immagini video da entrambe le estremità del dispositivo durante il passaggio attraverso l'esofago. La capsula trasmette le immagini acquisite tramite un canale di comunicazione digitale a radiofrequenza all'unità di registrazione dei dati situata all'esterno del corpo.

Il registratore di dati, un'unità di ricezione/registrazione esterna, viene indossato sulla cintura del paziente. Riceve i dati trasmessi dalla capsula. Al termine dell'esame, il medico trasferisce i dati accumulati nel registratore di dati che vengono trasferiti al software del computer per l'elaborazione e l'interpretazione.

La sensibilità della PillCamÒ ESO nella diagnosi di eventuali anomalie esofagee è del 92% e il valore predittivo negativo (VPN) è dell'88%. La specificità e il valore predittivo positivo nella diagnosi di eventuali anomalie esofagee (PPV) sono rispettivamente del 95% e del 97%.

La capsula PillCamÒ ESO è destinata alla visualizzazione dell'esofago e non dello stomaco nei pazienti adulti, ma è possibile rilevare la gastrite.

La capsula PillCamÒ ESO è controindicata per l'uso nelle seguenti condizioni:

• Ostruzione, stenosi o fistole gastrointestinali note o sospette in base al quadro clinico o ai test e al profilo pre-procedura.
• Pacemaker cardiaci o altri dispositivi elettromedicali impiantati.
• Disturbi della deglutizione.

In questo studio avviato dallo sperimentatore, arruoleremo 30 pazienti che richiedono una doppia terapia antipiastrinica dopo PCI per determinare il tasso di ulcerazione gastrointestinale occulta e conclamata nei pazienti in terapia antipiastrinica dopo PCI. Tutti i pazienti riceveranno l'endoscopia PillCamÒ ESO dopo 80-90 giorni di terapia con aspirina e clopidogrel per rilevare erosioni e ulcere gastriche. Questo ci fornirà un tasso di eventi di ulcerazione gastrointestinale nei pazienti in doppia terapia antipiastrinica senza profilassi con farmaci acido-soppressivi.