経皮的冠動脈インターベンション後の二剤抗血小板療法を受けている患者における消化管潰瘍

背景と意義:

経皮的冠動脈インターベンション (PCI) は、急性冠症候群 (ACS) 患者の標準治療です。 2002 年には米国で約 1,200,000 件の PCI が実施されました。 薬剤溶出性冠動脈ステントは、ステント内再狭窄という臨床問題をほぼ解消しましたが、その代償としてステント内血栓症への感受性が高まりました。ステント内血栓症は、6か月死亡率が8.9%、心筋梗塞率が50%を超えるという悲惨な出来事です。 %。

ステント内血栓症を予防するために、PCI 患者にはステント展開前にアスピリン 325 mg と最小負荷用量のクロピドグレル 300 mg が投与されます。 実際には、現在、多くの患者が適切な血小板阻害を確実にするために600 mgのクロピドグレル負荷量を受けています。 Mullerらは、PCIを受けている患者にクロピドグレルをより高い負荷用量（600mg）投与すると、凝集測定法で評価した場合、血小板凝集の抑制が促進されることを示した。 従来の負荷用量（300mg）とは対照的に、より高い負荷用量（600mg）のクロピドグレルを患者に投与した場合、より高用量を受けた患者ではPCI後の心筋梗塞が50％減少しました。 600 mg の負荷用量のクロピドグレルが日常診療として採用された場合、重度の胃腸 (GI) 潰瘍形成のリスクがさらに増加する可能性があります。

多変量解析では、ステント血栓症の最も強力な予測因子は抗血小板二剤併用療法の早期中止であり、腎不全、分岐病変、糖尿病、駆出率の低下などの他の独立した予測因子を上回っています。 したがって、薬剤溶出性ステントを用いたPCI後は、アスピリン75～162mgを生涯にわたって投与し、クロピドグレル75mgを少なくとも3か月間併用する二重抗血小板療法が処方される。

抗血小板二剤併用療法による明らかな消化管出血のリスクは、治療開始から最初の 30 日以内に 1.3% に達する可能性があります。 Weil らは、アスピリンのすべての用量が消化管出血のリスク増加と関連しており、低用量アスピリンによる消化管出血のリスクは用量に関連していることを発見しました。75 mg /day ではオッズ比 2.3。 150 mg/日の場合は 3.2。 300 mg /日の場合は 3.9。 再発防止のための不安定狭心症に対するクロピドグレル（CURE）研究において、Petersらは、プラセボと併用したアスピリンの最高用量（≧200mg）での出血リスクが、プラセボで投与された胃腸出血のリスクより高い（3.7％）ことを示した。クロピドグレルとアスピリンの組み合わせを最低用量グループ（3.0 %）で使用。

Kellyらは、平均1日用量325mg以下の単純アスピリン、腸溶性アスピリン、緩衝アスピリンの上部消化管出血の相対リスクがそれぞれ2.6、2.7、3.1であることを示した。 従来の考えでは、胃に比べて、比較的アルカリ性の十二指腸はアスピリンによる損傷を受けにくいと考えられています。 しかし、Kellyらは、従来の考えとは対照的に、胃出血と十二指腸出血については、3種類のアスピリンすべての相対リスクポイント推定値がほぼ同じであることを発見した。 考えられる説明としては、全身的な影響（血小板やプロスタグランジン合成など）は使用するアスピリン製剤によって異なる可能性は低く、胃や十二指腸の粘膜に対する局所的な影響の違いを圧倒する可能性があるということです。

胃粘膜の局所的刺激に加えて、アスピリンおよび他の抗血小板薬は、プロスタグランジン合成の阻害および微小循環損傷の生成を通じて胃損傷を引き起こします。 抗血小板薬は、血小板からの血管内皮増殖因子（VEGF）などの増殖因子の放出を抑制することにより、胃潰瘍の治癒を妨げる可能性があります。

抗血小板療法を受けている間に消化管出血のリスクが最も高い患者は、高齢者、胃潰瘍、胃食道逆流症（GERD）、食道炎、未治療のヘリコバクター・ピロリ感染、腸ポリープ、がんの病歴のある患者、および抗凝固剤を併用している患者です。 、ステロイド、または非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）。 二剤抗血小板療法を受けている患者は、上部消化管と下部消化管の両方で出血を起こす可能性があります。 消化管出血は、死亡率の増加、手術、輸血の必要性の増加、入院期間の延長、および全体的な医療費の増加に関連しています。 上部消化管の出血は適切な予防法で防ぐことができますが、下部消化管の出血には予防法がありません。

胃酸抑制療法は上部消化管出血の予防に有益です。 抗血小板療法による潰瘍合併症による上部消化管出血を予防する薬剤の 2 つの主要なクラスは、1) H2 拮抗薬による酸抑制療法、および 2) プロトンポンプ阻害剤 (PPI) です。 H2 アンタゴニストは、胃壁細胞の側底膜上の H2 受容体を可逆的に遮断することによって治療効果を発揮します。 1990 年代初頭まで、H2 拮抗薬は上部消化管出血の予防と管理のための薬物療法の主流でした。 1984 年から 2000 年の間に、H2 アンタゴニストとプラセボを比較する 32 件のランダム化対照試験が実施されました。 これらの研究で評価された薬剤には、シメチジン、ラニチジン、およびファモチジンが含まれていました。 多くは、サンプルサイズが小さいことと研究デザインのばらつきが大きいため、制限がありました。 H2拮抗薬を用いた11件のランダム化対照試験のメタ解析で、Kochらは、NSAID治療の短期(2週間未満)でも長期(4週間以上)でも、H2拮抗薬は胃潰瘍を予防しないことを示した。 胃潰瘍の平均ベースラインリスクは、短期および長期の NSAID 治療でそれぞれ 3.6% と 6.8% であることが判明しました。 胃病変の平均ベースラインリスクは、短期および長期の NSAID 治療でそれぞれ 53% と 27% でした。 H2 ブロッカーは、短期治療でも長期治療でも胃病変の有意なリスク軽減にはつながりませんでした。 H2 ブロッカーの統計的利点は、9 件の研究のうち 1 件でのみ示されました。

十二指腸潰瘍の平均ベースラインリスクは、短期および長期の NSAID 治療でそれぞれ 3% と 4% であることが判明しました。 H2 ブロッカーは、短期治療では十二指腸潰瘍のリスクを大幅に減少させることはできませんでした。 H2ブロッカーの統計的利点は、5件の長期研究のうち3件で示されましたが、4件の短期試験ではいずれも示されませんでした。 十二指腸病変の平均ベースラインリスクは、短期および長期の NSAID 治療でそれぞれ 11% と 12% であることが判明しました。 H2 ブロッカーは、短期治療でも長期治療でも、十二指腸病変のリスクを大幅に減少させることはありませんでした。

H2 拮抗薬の有用性を制限する要因には、タキフィラキシーの発症、腎不全における用量調整の必要性、血小板減少症、およびこれらの薬剤の高用量で見られる精神状態の変化などが含まれます。 PPI のようなより安全で効果的な薬剤の導入により、上部消化管出血の予防と管理における H2 拮抗薬の役割は減少しました。

PPI は、胃壁細胞の H+ ポンプを不可逆的に阻害することによって機能します。 PPI には、H2 アンタゴニストに比べて理論的に多くの利点があります。 まず、PPI は酸生成の最終段階をブロックし、ガストリン、ヒスタミン、アセチルコリンによる胃液分泌の刺激を打ち消し、長期にわたる酸抑制をもたらします。 第二に、H2 拮抗薬とは異なり、PPI ではタキフィラキシーは認められていません。

Yeomansらは、オメプラゾール（PPI）が、胃酸抑制、潰瘍の予防、およびNSAIDSの慢性使用に関連する潰瘍の治癒において、H2受容体拮抗薬よりも効果的であることを示した。

無作為化、非盲検、5 方向クロスオーバー研究において、症状のある患者 34 名を対象とした 1 日 1 回経口エソメプラゾール 40 mg、ランソプラゾール 30 mg、オメプラゾール 20 mg、パントプラゾール 40 mg、およびラベプラゾール 20 mg の 24 時間胃内 pH プロファイル胃食道逆流症の有無を評価しました。 胃内pHは、エソメプラゾールで14.0時間、ラベプラゾールで12.1時間、オメプラゾールで11.8時間、ランソプラゾールで11.5時間、パントプラゾールで10.1時間の平均で4.0以上に維持された。

また、エソメプラゾールは、他のプロトンポンプ阻害剤と比較して、12 時間以上胃内 pH が 4.0 を超える患者の割合が有意に高かった。 有害事象の頻度は治療群間で同様でした。 1 日 1 回 40 mg の標準用量のエソメプラゾールは、他の PPI の標準用量よりも定常状態でより効果的な胃酸の制御を提供しました。

Chanらは、以前にアスピリンで出血した患者320人を、クロピドグレルとプラセボ対アスピリンとエソメプラゾールに無作為に割り付けた。 この研究における潰瘍出血の累積発生率は、クロピドグレルを投与された患者では8.6%、アスピリンとエソメプラゾールを投与された患者では0.7%でした。

エソメプラゾール 40 mg を 1 日 1 回投与すると、びらん性食道炎および胃炎の治癒において、エソメプラゾール 20 mg を 1 日 1 回投与および 10 mg を 1 日 1 回投与するよりも有効であることが判明しましたが、長期的な安全性や忍容性に大きな差はありません。

エソメプラゾールは肝臓で CYP3A4 によって広範囲に代謝されますが、CYP システムによって代謝される薬物との臨​​床的に関連する相互作用は報告されていません。

消化管潰瘍の評価:

消化管潰瘍を検出するには、内視鏡検査が「ゴールドスタンダード」です。 しかし、冠状動脈疾患を持つ PCI 患者に対する従来の内視鏡検査は侵襲性があるため、このアプローチは不適切です。

非侵襲的で鎮静を必要としない代替画像検査は、PillCam® ESO カプセル内視鏡です。 使い捨ての摂取可能な PillCam®ESO 内視鏡は 11 X 26 mm のカプセルで、食道を通過中にデバイスの両端からビデオ画像を取得します。 カプセルは、取得した画像をデジタル無線周波数通信チャネルを介して体外にあるデータ記録ユニットに送信します。

外部受信/記録ユニットであるデータレコーダーは患者のベルトに装着されます。 カプセルから送信されたデータを受信します。 検査が完了すると、医師はデータレコーダーに蓄積されたデータをコンピュータソフトウェアに転送して、処理および解釈を行います。

食道異常の診断における PillCam® ESO の感度は 92%、陰性的中率 (NPV) は 88% です。 食道異常（PPV）の診断における特異性と陽性的中率は、それぞれ 95% と 97% です。

PillCam® ESO カプセルは、成人患者の胃ではなく食道の視覚化を目的としていますが、胃炎の検出は可能です。

PillCam® ESO カプセルは、以下の条件下での使用は禁忌です。

• 臨床像または処置前の検査およびプロフィールに基づいて、既知または疑われる消化管閉塞、狭窄、または瘻孔。
• 心臓ペースメーカーまたはその他の埋め込み型電気医療機器。
• 嚥下障害。

この医師主導治験では、PCI後に抗血小板療法を受けている患者における潜在性および顕性の消化管潰瘍の発生率を決定するために、PCI後に抗血小板剤の二重療法を必要とする患者30人を登録します。 すべての患者は、胃びらんや潰瘍を検出するために、80 ～ 90 日間のアスピリンおよびクロピドグレル療法後に PillCam® ESO 内視鏡検査を受けます。 これにより、胃酸抑制剤による予防を受けずに抗血小板剤を二剤併用療法を受けている患者における消化管潰瘍の発生率が得られます。