Изъязвление желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию после чрескожного коронарного вмешательства

Предыстория и значение:

Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) является стандартом лечения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). В 2002 году в США было выполнено около 1 200 000 ЧКВ. Коронарные стенты с лекарственным покрытием почти устранили клиническую проблему рестеноза стента за счет повышенной восприимчивости к тромбозу стента, катастрофическому событию, связанному с 6-месячной смертностью 8,9% и частотой инфарктов миокарда, превышающей 50. %.

Для предотвращения тромбоза стента пациенты с ЧКВ получают аспирин 325 мг и минимальную нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг перед установкой стента. На практике многие пациенты в настоящее время получают нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг для обеспечения адекватного ингибирования тромбоцитов. Muller и соавторы показали, что введение более высокой нагрузочной дозы (600 мг) клопидогреля пациентам, перенесшим ЧКВ, ускоряет подавление агрегации тромбоцитов при оценке агрегометрии. Когда пациентам давали более высокую нагрузочную дозу (600 мг) клопидогреля по сравнению с обычной нагрузочной дозой (300 мг), наблюдалось 50% снижение частоты инфаркта миокарда после ЧКВ у пациентов, получавших более высокую дозу. Если нагрузочная доза клопидогреля 600 мг будет принята в качестве рутинной практики, может возникнуть дальнейшее увеличение риска крупных язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

При многопараметрическом анализе самым сильным предиктором тромбоза стента является преждевременное прекращение двойной антитромбоцитарной терапии, превышающее другие независимые предикторы, такие как почечная недостаточность, бифуркационные поражения, диабет и низкая фракция выброса. Следовательно, после ЧКВ со стентами с лекарственным покрытием назначают двойную антитромбоцитарную терапию: аспирин 75–162 мг пожизненно в сочетании с клопидогрелем 75 мг в течение не менее 3 мес.

Риск явного желудочно-кишечного кровотечения при двойной антитромбоцитарной терапии может достигать 1,3% в течение первых 30 дней терапии. Weil и соавторы обнаружили, что все дозы аспирина были связаны с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения и что риск желудочно-кишечного кровотечения из-за низких доз аспирина был дозозависимым: отношение шансов 2,3 для 75 мг/день; 3,2 по 150 мг/день; 3,9 для 300 мг/день. В исследовании Clopidogrel for Unstable angina to Prevention Recurring Events (CURE) Peters и соавт. показали, что риск кровотечения при самой высокой дозе аспирина (≥ 200 мг) в сочетании с плацебо был выше (3,7 %), чем риск желудочно-кишечного кровотечения при приеме плацебо. комбинация клопидогрела и аспирина в группе наименьших доз (3,0 %).

Kelly et al. показали, что относительный риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ для простого аспирина, аспирина с кишечнорастворимой оболочкой и буферного аспирина в средней суточной дозе 325 мг или менее составлял 2,6, 2,7 и 3,1 соответственно. Принято считать, что по сравнению с желудком относительно щелочная двенадцатиперстная кишка менее восприимчива к повреждениям, вызванным аспирином. Тем не менее, Kelly et al. обнаружили, в отличие от общепринятого мнения, что оценки точки относительного риска для всех трех форм аспирина были примерно одинаковыми для желудочного и дуоденального кровотечения. Возможное объяснение заключается в том, что системные эффекты (например, на синтез тромбоцитов и простагландинов) вряд ли будут различаться в зависимости от используемого препарата аспирина и могут подавлять любые различия в местных эффектах на слизистую оболочку желудка или двенадцатиперстной кишки.

Помимо местного раздражения слизистой оболочки желудка, аспирин и другие антитромбоцитарные средства вызывают повреждение желудка за счет ингибирования синтеза простагландинов и нарушения микроциркуляции. Антитромбоцитарные препараты могут препятствовать заживлению язвы желудка, подавляя высвобождение факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), из тромбоцитов.

Пациенты, которые подвергаются наибольшему риску желудочно-кишечного кровотечения во время антитромбоцитарной терапии, — это пожилые люди, пациенты с язвой желудка в анамнезе, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), эзофагитом, нелеченой инфекцией Helicobacter pylori, кишечными полипами, раком, а также те, кто одновременно принимает антикоагулянты. , стероиды или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). У пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию, могут развиться кровотечения как из верхних, так и из нижних отделов ЖКТ. Желудочно-кишечное кровотечение связано с повышенным уровнем смертности, большей потребностью в хирургическом вмешательстве, переливании крови, длительным сроком пребывания в больнице и увеличением общих затрат на здравоохранение. В то время как кровотечение из верхних отделов ЖКТ можно предотвратить соответствующей профилактикой, профилактики кровотечений из нижних отделов ЖКТ не существует.

Кислотно-подавляющая терапия полезна для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Два основных класса препаратов для профилактики кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта из-за язвенных осложнений антитромбоцитарной терапии: 1) кислотоподавляющая терапия Н2-антагонистами и 2) ингибиторы протонной помпы (ИПП). H2-антагонисты проявляют свои терапевтические эффекты, обратимо блокируя H2-рецепторы на базолатеральной мембране париетальных клеток желудка. До начала 1990-х годов Н2-антагонисты были основой фармакотерапии для профилактики и лечения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В период с 1984 по 2000 год было проведено 32 рандомизированных контролируемых исследования, в которых сравнивали Н2-антагонисты с плацебо. Агенты, оцениваемые в этих исследованиях, включали циметидин, ранитидин и фамотидин. Многие из них были ограничены небольшим размером выборки и широкими вариациями в дизайне исследования. В мета-анализе 11 рандомизированных контролируемых исследований с Н2-антагонистами Koch и соавт. показали, что Н2-антагонисты не предотвращают язвы желудка ни при краткосрочном (< 2 недель), ни при длительном (> 4 недель) лечении НПВП. Средний исходный риск развития язвы желудка составил 3,6% и 6,8% при кратковременном и длительном лечении НПВП соответственно. Средние исходные риски поражения желудка составили 53% и 27% при кратковременном и длительном лечении НПВП соответственно. Блокаторы H2 не приводили к значительному снижению риска поражений желудка ни при краткосрочной, ни при длительной терапии. Статистическое преимущество Н2-блокаторов было показано только в 1 из 9 исследований.

Средний исходный риск развития язвы двенадцатиперстной кишки составил 3% и 4% при кратковременном и длительном лечении НПВП соответственно. Блокаторы H2 не приводили к значительному снижению риска развития язвы двенадцатиперстной кишки при кратковременном лечении. Статистическое преимущество Н2-блокаторов было показано в 3 из 5 долгосрочных исследований, но ни в одном из 4 краткосрочных исследований. Средний исходный риск поражения двенадцатиперстной кишки составил 11% и 12% при кратковременном и длительном лечении НПВП соответственно. Блокаторы H2 не приводили к значительному снижению риска поражения двенадцатиперстной кишки ни при краткосрочном, ни при длительном лечении.

Факторы, ограничивающие применение Н2-антагонистов, включают развитие тахифилаксии, необходимость коррекции дозы при почечной недостаточности, тромбоцитопению и изменения психического статуса, наблюдаемые при применении более высоких доз этих препаратов. С появлением более безопасных и эффективных препаратов, таких как ИПП, роль Н2-антагонистов в профилактике и лечении кровотечений из верхних отделов ЖКТ уменьшилась.

ИПП действуют путем необратимого ингибирования Н+-насосов в париетальных клетках желудка. ИПП имеют ряд теоретических преимуществ перед Н2-антагонистами. Во-первых, ИПП блокируют последнюю стадию выработки кислоты, сводя на нет стимуляцию желудочной секреции гастрином, гистамином и ацетилхолином, что приводит к длительному подавлению секреции кислоты. Во-вторых, в отличие от H2-антагонистов, тахифилаксия не наблюдалась при применении ИПП.

Yeomans et al показали, что омепразол (ИПП) более эффективен, чем антагонисты Н2-рецепторов, в подавлении желудочной кислоты, предотвращении язв и заживлении язв, связанных с хроническим использованием НПВП.

В рандомизированном открытом пятистороннем перекрестном исследовании 24-часовой внутрижелудочный рН-профиль эзомепразола в дозе 40 мг, лансопразола в дозе 30 мг, омепразола в дозе 20 мг, пантопразола в дозе 40 мг и рабепразола в дозе 20 мг один раз в сутки у 34 пациентов с симптомами оценивали гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. Внутрижелудочный рН поддерживался выше 4,0 в среднем в течение 14,0 ч при приеме эзомепразола, 12,1 ч при приеме рабепразола, 11,8 ч при приеме омепразола, 11,5 ч при приеме лансопразола и 10,1 ч при приеме пантопразола.

Эзомепразол также обеспечивал значительно более высокий процент пациентов с внутрижелудочным рН выше 4,0 в течение более 12 часов по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Частота нежелательных явлений была одинаковой в группах лечения. Эзомепразол в стандартной дозе 40 мг 1 раз в сутки обеспечивает более эффективный контроль желудочной кислоты в равновесном состоянии, чем стандартные дозы других ИПП.

Chan и соавт. рандомизировали 320 пациентов с кровотечением в анамнезе на фоне приема аспирина в группы клопидогрела и плацебо в сравнении с аспирином и эзомепразолом. Кумулятивная частота язвенных кровотечений в этом исследовании составила 8,6% у пациентов, получавших клопидогрел, и 0,7% у пациентов, получавших аспирин и эзомепразол.

Было обнаружено, что эзомепразол в дозе 40 мг один раз в день более эффективен, чем эзомепразол в дозе 20 мг один раз в день и 10 мг один раз в день при лечении эрозивного эзофагита и гастрита без существенной разницы в долгосрочной безопасности или переносимости.

Эзомепразол в значительной степени метаболизируется в печени с помощью CYP3A4, однако клинически значимых взаимодействий с препаратами, метаболизирующимися с помощью системы CYP, не поступало.

Оценка язв ЖКТ:

Для выявления язв ЖКТ эндоскопия является «золотым стандартом». Однако инвазивность традиционной эндоскопии у пациентов с ЧКВ с ишемической болезнью сердца делает этот подход нецелесообразным.

Альтернативным визуализирующим тестом, который является неинвазивным и не требует седации, является капсульный эндоскоп PillCam® ESO. Одноразовый эндоскоп PillCam®ESO для приема внутрь представляет собой капсулу размером 11 X 26 мм и получает видеоизображения с обоих концов устройства во время прохождения через пищевод. Капсула передает полученные изображения по цифровому радиочастотному каналу связи на блок регистрации данных, расположенный вне тела.

Регистратор данных, внешний приемно-регистрирующий блок носится на поясе пациента. Он получает данные, переданные капсулой. По завершении обследования врач передает накопленные данные в регистратор данных, которые передаются в компьютерную программу для обработки и интерпретации.

Чувствительность PillCam® ESO при диагностике любых аномалий пищевода составляет 92 %, а прогностическая ценность отрицательного результата (NPV) — 88 %. Специфичность и положительная прогностическая ценность при диагностике любых аномалий пищевода (PPV) составляют 95% и 97% соответственно.

Капсула PillCam® ESO предназначена для визуализации пищевода, а не желудка у взрослых пациентов, но возможна диагностика гастрита.

Капсула PillCam® ESO противопоказана при следующих состояниях:

• Установленная или предполагаемая обструкция ЖКТ, стриктуры или свищи на основании клинической картины или предоперационного обследования и профиля.
• Кардиостимуляторы или другие имплантированные электромедицинские устройства.
• Нарушения глотания.

В это исследование, инициированное исследователем, мы включим 30 пациентов, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия после ЧКВ, чтобы определить частоту скрытых и явных изъязвлений ЖКТ у пациентов, получающих антитромбоцитарную терапию после ЧКВ. Все пациенты будут проходить эндоскопию PillCam® ESO после 80-90 дней терапии аспирином и клопидогрелем для выявления эрозий и язв желудка. Это даст нам информацию о частоте возникновения язв ЖКТ у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию без профилактики кислотоподавляющими препаратами.