Gastrointestinální ulcerace u pacientů na duální antiagregační léčbě po perkutánní koronární intervenci

Pozadí a význam:

Perkutánní koronární intervence (PCI) je standardem péče o pacienty s akutním koronárním syndromem (AKS). V roce 2002 bylo ve Spojených státech provedeno přibližně 1 200 000 PCI. Koronární stenty uvolňující léky téměř odstranily klinický problém restenózy ve stentu za cenu zvýšené náchylnosti k trombóze ve stentu, což je katastrofická událost spojená s 6měsíční mortalitou 8,9 % a četností infarktů myokardu přesahující 50 %.

K prevenci trombózy ve stentu dostávají pacienti s PCI aspirin 325 mg a minimální nárazovou dávku klopidogrelu 300 mg před nasazením stentu. Ve skutečné praxi nyní mnoho pacientů dostává úvodní dávku klopidogrelu 600 mg, aby byla zajištěna adekvátní inhibice krevních destiček. Muller et al prokázali, že podávání vyšší nasycovací dávky (600 mg) klopidogrelu pacientům podstupujícím PCI urychluje supresi agregace krevních destiček při hodnocení agregometrií. Když byla pacientům podána vyšší nasycovací dávka (600 mg) klopidogrelu oproti konvenční nasycovací dávce (300 mg), došlo u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku, k 50% snížení infarktu myokardu po PCI. Pokud je 600 mg nárazová dávka klopidogrelu přijata jako běžná praxe, může dojít k dalšímu zvýšení rizika velké gastrointestinální (GI) ulcerace.

V multivariabilní analýze je nejsilnějším prediktorem trombózy stentu předčasné ukončení duální protidestičkové terapie, převyšující ostatní nezávislé prediktory, jako je selhání ledvin, bifurkační léze, diabetes a nízká ejekční frakce. Proto je po PCI se stenty uvolňujícími léčivo předepsána duální protidestičková léčba s aspirinem 75 až 162 mg celoživotně v kombinaci s klopidogrelem 75 mg po dobu alespoň 3 měsíců.

Riziko zjevného GI krvácení při duální protidestičkové léčbě může být během prvních 30 dnů léčby až 1,3 %. Weil et al zjistili, že všechny dávky aspirinu byly spojeny se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení a že riziko gastrointestinálního krvácení v důsledku nízkých dávek aspirinu bylo závislé na dávce: poměr šancí 2,3 pro 75 mg/den; 3,2 pro 150 mg/den; 3,9 pro 300 mg/den. Ve studii Clopidogrel for Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) prokázali Peters et al, že riziko krvácení při nejvyšší dávce aspirinu (≥ 200 mg) podané s placebem bylo vyšší (3,7 %) než riziko krvácení do gastrointestinálního traktu kombinace klopidogrelu a aspirinu ve skupině s nejnižší dávkou (3,0 %).

Kelly et al prokázali, že relativní riziko krvácení do horní části GI u obyčejného, ​​enterosolventního a pufrovaného aspirinu při průměrných denních dávkách 325 mg nebo méně bylo 2,6, 2,7 a 3,1, v tomto pořadí. Konvenční názor je, že ve srovnání se žaludkem je relativně alkalický duodenum méně náchylné k poškození způsobenému aspirinem. Kelly et al však na rozdíl od konvenčního myšlení zjistili, že odhady relativního rizikového bodu pro všechny tři formy aspirinu byly pro žaludeční a duodenální krvácení přibližně stejné. Možným vysvětlením je, že systémové účinky (např. na krevní destičky a syntézu prostaglandinů) se pravděpodobně nebudou lišit podle použitého přípravku aspirinu a mohou převýšit jakékoli rozdíly v lokálních účincích na žaludeční nebo duodenální sliznici.

Kromě lokálního podráždění žaludeční sliznice způsobují aspirin a další protidestičkové látky poškození žaludku inhibicí syntézy prostaglandinů a poškozením mikrocirkulace. Protidestičkové léky mohou interferovat s hojením žaludečních vředů potlačením uvolňování růstových faktorů, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), z krevních destiček.

Pacienti, u kterých je nejvyšší riziko GI krvácení při protidestičkové léčbě, jsou starší lidé, pacienti s anamnézou žaludečních vředů, gastroezofageální refluxní chorobou (GERD), ezofagitidou, neléčenou infekcí Helicobacter pylori, střevními polypy, rakovinou a ti, kteří současně užívají antikoagulancia steroidy nebo nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDS). U pacientů na duální protidestičkové léčbě se může rozvinout krvácení do horního i dolního GI traktu. GIT krvácení je spojeno se zvýšenou úmrtností, větší potřebou operací, krevních transfuzí, prodlouženou délkou pobytu v nemocnici a zvýšenými celkovými náklady na zdravotní péči. Zatímco krvácení do horní části GI lze předejít vhodnou profylaxií, neexistuje žádná profylaxe krvácení do dolního GI traktu.

Acid-supresivní terapie je prospěšná v prevenci krvácení do horního GI traktu. Dvě hlavní třídy činidel pro prevenci krvácení do horní části GI v důsledku vředových komplikací z protidestičkové terapie jsou: 1) kyselá supresivní terapie s H2-antagonisty a 2) inhibitory protonové pumpy (PPI). H2-antagonisté uplatňují své terapeutické účinky reverzibilním blokováním H2-receptorů na bazolaterální membráně parietálních buněk žaludku. Až do počátku 90. let 20. století byli H2-antagonisté hlavním pilířem farmakoterapie pro prevenci a léčbu krvácení do horní části GI traktu. V letech 1984 až 2000 bylo provedeno 32 randomizovaných kontrolovaných studií srovnávajících H2-antagonisty s placebem. Mezi látky hodnocené v těchto studiích patřily cimetidin, ranitidin a famotidin. Mnoho z nich bylo omezeno malou velikostí vzorku a velkými rozdíly v designu studie. V metaanalýze 11 randomizovaných kontrolovaných studií s H2-antagonisty Koch et al prokázali, že H2-antagonisté nezabránili žaludečním vředům, a to ani při krátkodobé (< 2 týdny), ani při dlouhodobé (> 4 týdny) léčby NSAID. Bylo zjištěno, že průměrné výchozí riziko žaludečních vředů je 3,6 % při krátkodobé a 6,8 % při dlouhodobé léčbě NSAID. Průměrné výchozí riziko žaludečních lézí bylo 53 % a 27 % při krátkodobé a dlouhodobé léčbě NSAID. H2 blokátory nevedly k významnému snížení rizika žaludečních lézí během krátkodobé ani dlouhodobé terapie. Statistická výhoda H2 blokátorů byla prokázána pouze v 1 z 9 studií.

Bylo zjištěno, že průměrné výchozí riziko duodenálního vředu je 3 % a 4 % při krátkodobé a dlouhodobé léčbě NSAID. H2 blokátory nevedly k významnému snížení rizika duodenálního vředu během krátkodobé léčby. Statistická výhoda H2 blokátorů byla prokázána ve 3 z 5 dlouhodobých studií, ale v žádné ze 4 krátkodobých studií. Bylo zjištěno, že průměrná výchozí rizika pro duodenální léze jsou 11 % a 12 % při krátkodobé a dlouhodobé léčbě NSAID. H2 blokátory nevedly k významnému snížení rizika duodenálních lézí, a to ani během krátkodobé ani dlouhodobé léčby.

Mezi faktory omezující použitelnost H2-antagonistů patří rozvoj tachyfylaxe, potřeba úpravy dávkování u renální insuficience, trombocytopenie a změny duševního stavu pozorované při vyšších dávkách těchto léků. Se zavedením bezpečnějších a účinnějších látek, jako jsou PPI, se role H2-antagonistů v prevenci a léčbě krvácení do horní části GI zmenšila.

PPI fungují tak, že nevratně inhibují pumpy H+ v parietálních buňkách žaludku. PPI mají oproti H2-antagonistům řadu teoretických výhod. Za prvé, PPI blokují poslední krok produkce kyseliny, negují stimulaci žaludeční sekrece gastrinem, histaminem a acetylcholinem, což vede k prodloužené supresi kyseliny. Za druhé, na rozdíl od H2-antagonistů nebyla u PPI zaznamenána tachyfylaxe.

Yeomans et al prokázali, že omeprazol (PPI) je účinnější než antagonisté H2 receptoru při supresi žaludeční kyseliny, prevenci vředů a hojení vředů souvisejících s chronickým užíváním NSAID.

V randomizované, otevřené, pěticestné zkřížené studii byl 24hodinový profil intragastrického pH perorálního esomeprazolu 40 mg, lansoprazolu 30 mg, omeprazolu 20 mg, pantoprazolu 40 mg a rabeprazolu 20 mg jednou denně u 34 pacientů s příznaky gastroezofageální refluxní choroby. Intragastrické pH bylo udržováno nad 4,0 v průměru 14,0 h esomeprazolem, 12,1 h rabeprazolem, 11,8 h omeprazolem, 11,5 h lansoprazolem a 10,1 h pantoprazolem.

Esomeprazol také poskytl významně vyšší procento pacientů s intragastrickým pH vyšším než 4,0 po dobu delší než 12 hodin ve srovnání s jinými inhibitory protonové pumpy. Frekvence nežádoucích účinků byla mezi léčebnými skupinami podobná. Esomeprazol ve standardní dávce 40 mg jednou denně poskytl účinnější kontrolu žaludeční kyseliny v ustáleném stavu než standardní dávky jiných PPI.

Chan et al randomizovali 320 pacientů s předchozím krvácením na aspirinu na klopidogrel a placebo oproti aspirinu a esomeprazolu. Kumulativní výskyt vředového krvácení v této studii byl 8,6 % u pacientů, kteří dostávali klopidogrel a 0,7 % u pacientů, kteří dostávali aspirin a esomeprazol.

Bylo zjištěno, že esomeprazol 40 mg jednou denně je účinnější než esomeprazol 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně při hojení erozivní ezofagitidy a gastritidy bez významného rozdílu v dlouhodobé bezpečnosti nebo snášenlivosti.

Esomeprazol je rozsáhle metabolizován v játrech prostřednictvím CYP3A4, ale nebyly hlášeny žádné klinicky relevantní interakce s léky metabolizovanými systémem CYP.

Hodnocení GI ulcerace:

Pro detekci GI ulcerací je „zlatým standardem“ endoskopie. Invazivita tradiční endoskopie u pacientů s PCI s onemocněním koronárních tepen však činí tento přístup nevhodným.

Alternativní zobrazovací test, který je neinvazivní a nevyžaduje sedaci, je kapslový endoskop PillCam® ESO. Jednorázový, poživatelný endoskop PillCamÒESO je kapsle o rozměrech 11 x 26 mm a během průchodu jícnem pořizuje videoobrazy z obou konců zařízení. Kapsle přenáší získané snímky prostřednictvím digitálního radiofrekvenčního komunikačního kanálu do jednotky pro záznam dat umístěné mimo tělo.

Záznamník dat, externí přijímací/záznamová jednotka se nosí na opasku pacienta. Přijímá data přenášená kapslí. Po ukončení vyšetření lékař přenese nashromážděná data v záznamníku dat do počítačového softwaru ke zpracování a interpretaci.

Senzitivita PillCamÒ ESO při diagnostice jakýchkoli abnormalit jícnu je 92 % a negativní prediktivní hodnota (NPV) je 88 %. Specificita a pozitivní prediktivní hodnota při diagnostice jakýchkoli jícnových abnormalit (PPV) je 95 %, resp. 97 %.

Kapsle PillCamÒ ESO je určena pro vizualizaci jícnu a nikoli žaludku u dospělých pacientů, ale detekce gastritidy je možná.

Použití kapsle PillCam® ESO je kontraindikováno za následujících podmínek:

• Známá nebo suspektní GI obstrukce, striktury nebo píštěle na základě klinického obrazu nebo testování a profilu před výkonem.
• Kardiostimulátory nebo jiná implantovaná elektromedicínská zařízení.
• Poruchy polykání.

Do této studie iniciované zkoušejícím zařadíme 30 pacientů vyžadujících duální protidestičkovou léčbu po PCI, abychom určili míru okultních a zjevných GI ulcerací u pacientů na protidestičkové léčbě po PCI. Všichni pacienti podstoupí endoskopii PillCam® ESO po 80–90 dnech léčby aspirinem a klopidogrelem k detekci žaludečních erozí a vředů. To nám poskytne četnost výskytu GI ulcerací u pacientů na duální antiagregační léčbě bez profylaxe léky potlačujícími kyselinu.