Den kognitive variabilitet i NF1 og TSC monozygotiske tvillinger (COVANTT)

Både neurofibromatose type 1 (NF1) og tuberøs sklerosekompleks (TSC) er meget heterogene sygdomme. Kognitive træk synes at variere meget, selv mellem familiemedlemmer, der bærer den samme mutation. Denne fænotypiske variabilitet er ikke godt forstået, men antages generelt at være forårsaget af modificerende gener, som regulerer de berørte veje. Imidlertid fremlagde nyere undersøgelser en alternativ forklaring på den fænotypiske variabilitet. Post-mortem undersøgelser viste, at andet hit-mutationer, der forårsager tab af den anden ('sunde') allel, er mere udbredte end tidligere antaget. Disse tab af heterozygositet (LOH) mutationer forårsager biallelisk tab af det sygdomsbundne gen og er kendt for at forårsage grove somatiske træk ved begge sygdomme (såsom neurofibromer og hamartomer). Derfor kan det være den stokastiske forekomst af andet-hit-mutationer i hjernen, der er årsagen til de variable kognitive fænotyper.

At undersøge i hvilket omfang disse LOH-mutationer i hjernen bidrager til fænotypen, og i hvilket omfang denne variation skyldes genetiske modificerende faktorer, er ukendt. Forskerne foreslår derfor at belyse denne variabilitet ved at sammenligne sammenhængen mellem kognitive egenskaber hos monozygotiske tvillinger med NF1 eller TSC med raske tvillinger i befolkningen. Hvis modificerende gener er årsagen til variabiliteten af ​​kognitive træk i NF1 og TSC, forventer efterforskerne, at variabiliteten i kognitive tests hos enæggede tvillinger er den samme som enæggede tvillinger i den raske befolkning. Men hvis variabiliteten er forårsaget af forekomsten af ​​LOH-mutationer, forventer efterforskerne at have en lavere korrelation hos vores monozygotiske patienter sammenlignet med de raske tvillinger.