De cognitieve variabiliteit in NF1 en TSC monozygote tweelingen (COVANTT)

Zowel Neurofibromatose type 1 (NF1) als Tubereuze Sclerose Complex (TSC) zijn zeer heterogene ziekten. Cognitieve kenmerken lijken sterk te variëren, zelfs tussen familieleden die dezelfde mutatie dragen. Deze fenotypische variabiliteit wordt niet goed begrepen, maar algemeen wordt aangenomen dat deze wordt veroorzaakt door modificerende genen die de aangetaste routes reguleren. Recente studies brachten echter een alternatieve verklaring voor de fenotypische variabiliteit naar voren. Post-mortemstudies toonden aan dat second hit-mutaties die het verlies van het tweede ('gezonde') allel veroorzaken, vaker voorkomen dan eerder werd aangenomen. Deze LOH-mutaties (verlies van heterozygositeit) veroorzaken bi-allelisch verlies van het aan de ziekte gekoppelde gen en het is bekend dat ze de meeste somatische kenmerken veroorzaken bij beide ziekten (zoals neurofibromen en hamartomen). Daarom zou het stochastische optreden van second-hit-mutaties in de hersenen de oorzaak kunnen zijn van de variabele cognitieve fenotypes.

Om te onderzoeken in hoeverre deze LOH-mutaties in de hersenen bijdragen aan het fenotype en in hoeverre deze variatie te wijten is aan genetische modificerende factoren is onbekend. De onderzoekers stellen daarom voor om deze variabiliteit op te helderen door de correlatie van cognitieve kenmerken van monozygote tweelingen met NF1 of TSC te vergelijken met gezonde tweelingen in de populatie. Als modificerende genen de oorzaak zijn van de variabiliteit van cognitieve kenmerken in NF1 en TSC, verwachten de onderzoekers dat de variabiliteit in cognitieve tests bij monozygote tweelingen hetzelfde is als bij monozygote tweelingen in de gezonde populatie. Als de variabiliteit echter wordt veroorzaakt door het optreden van LOH-mutaties, verwachten de onderzoekers een lagere correlatie te hebben bij onze monozygote patiënten in vergelijking met de gezonde tweelingen.