Undersøgelse af ASTX029 i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

Emner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier.

1. I stand til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer, forstå de risici, der er involveret i undersøgelsen, og give skriftligt informeret samtykke, før en undersøgelsesspecifik procedure udføres.
2. Mænd eller kvinder 18 år eller ældre.
3. Individer med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer, som er metastatiske eller ikke-operable, som er refraktære eller har fået tilbagefald efter behandling med tilgængelige terapier, eller for hvem standard livsforlængende foranstaltninger eller godkendte terapier ikke er tilgængelige. I fase 1 del B og i fase 2-delen af ​​protokollen skal forsøgspersoner også have dokumenterede genændringer i MAPK-vejen som beskrevet i protokollen.
4. I fase 1 del B af protokollen skal forsøgspersoner have sygdomslæsioner, der er modtagelige for biopsi.
5. I fase 2-delen af ​​protokollen skal forsøgspersoner have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus 0 til 2.

7. Acceptabel organfunktion som dokumenteret af følgende laboratoriedata:

   1. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase ≤2×øvre grænse for normal (ULN) eller ≤3 ULN i nærvær af levermetastaser.
   2. Total serumbilirubin ≤1,5×ULN.
   3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500 celler/mm3.
   4. Blodpladeantal ≥100.000 celler/mm3.
   5. Beregnet kreatininclearance (ved standard Cockcroft Gault-formlen) på ≥50 mL/min eller glomerulær filtrationshastighed på ≥50 mL/min.
8. Kvinder i den fødedygtige alder (i henhold til anbefalingerne fra Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]; se protokol for detaljer) må ikke være gravide eller amme og skal have en negativ graviditetstest inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mens de modtager undersøgelsesbehandling og i mindst 5 halveringstider af ASTX029 eller metabolit plus 30 dage efter afsluttet behandling, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at anvende højeffektive præventionsforanstaltninger (som beskrevet i protokollen) og skal afstå fra at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion.
9. Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder (i henhold til anbefalingerne fra CTFG; se protokollen for detaljer) skal acceptere, at de i behandlingsperioden og i mindst 5 halveringstider af ASTX029 eller metabolit plus 90 dage efter afsluttet behandling øver sig højeffektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger (som beskrevet i protokollen), ikke at blive far til et barn og at afstå fra at donere sæd.

Ekskluderingskriterier:

1. Overfølsomhed over for ASTX029 eller hjælpestoffer i lægemidlet.
2. Dårlig medicinsk risiko efter efterforskerens mening på grund af systemiske sygdomme ud over den undersøgte kræftsygdom, for eksempel ukontrollerede infektioner.
3. Livstruende sygdom, betydelig organsystemdysfunktion eller anden tilstand, der efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller integriteten af ​​undersøgelsesresultater eller interferere med absorptionen eller metabolismen af ​​ASTX029.

4. Tidligere anticancerbehandlinger eller terapier inden for det angivne tidsvindue forud for første dosis af undersøgelsesbehandling (ASTX029), som følger:

   1. Cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger før. Palliativ strålebehandling til en enkelt læsion inden for 2 uger før. Enhver stødt på behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci) er ikke stabiliseret eller forsvundet til ≤grad 1.
   2. Monoklonale antistoffer inden for 4 uger før. Enhver stødt på behandlingsrelaterede toksiciteter, der ikke er stabiliseret eller løst til ≤Grade 1.
   3. Molekylært målrettet lægemiddel eller forsøgslægemidler, uden potentiale for forsinket toksicitet, inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller 5 halveringstider (minimum 14 dage), alt efter hvad der er kortest. Enhver stødt på behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci) er ikke stabiliseret eller forsvundet til ≤grad 1.
5. Forudgående behandling med ekstracellulære signalregulerede kinase (ERK) hæmmere.

6. Anamnese med eller i risiko for hjertesygdom, som påvist af 1 eller flere af følgende tilstande:

   1. Unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF;
   2. Kongestivt hjertesvigt af ≥grad 3 sværhedsgrad i henhold til New York Heart Associations funktionelle klassifikation defineret som patienter med markant aktivitetsbegrænsning, og som kun er komfortable i hvile.
   3. Ustabil hjertesygdom inklusive ustabil angina eller hypertension som defineret ved behovet for hospitalsindlæggelse natten over inden for de sidste 3 måneder (90 dage).
   4. Anamnese eller tegn på langt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc), ventrikulære arytmier inklusive ventrikulær bigeminy, komplet venstre grenblok, klinisk signifikante bradyarytmier såsom sick sinus syndrome, anden- og tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokering, tilstedeværelse af pacemaker eller defibrillator eller andre væsentlige arytmier.
   5. Screening af 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med målbart QTc-interval på ≥470 msek. (Fridericias formel skal bruges til at beregne QTc-intervallet gennem hele undersøgelsen.)
7. Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion eller seropositive resultater i overensstemmelse med aktiv hepatitis B virus (HBV) eller aktiv hepatitis C virus (HCV) infektion.
8. Kendte hjernemetastaser, medmindre de tidligere er behandlet og stabile i mindst 3 måneder med eller uden steroider.
9. Kendt betydelig psykisk sygdom eller andre tilstande, såsom aktiv alkohol eller andet stofmisbrug, der efter efterforskerens opfattelse disponerer forsøgspersonen for høj risiko for manglende overholdelse af protokolbehandlingen eller vurderingerne.

10. Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR), herunder:

    1. Tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus) eller

    2. Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse ved screening, der anses for at være en risikofaktor for RVO eller CSR såsom:

       • Bevis for optisk disk cupping eller
       • Bevis for nye synsfeltdefekter på automatiseret perimetri el
       • Intraokulært tryk >21 mmHg målt ved tonografi.