Virkninger af nitrogenoxid på endotelet under hæmolyse.
Effekter af nitrogenoxid på vaskulær reaktionsevne og på endotelceller under hæmolyse hos patienter med præoperativ endotel dysfunktion, der gennemgår forlænget kardiopulmonal bypass.
Denne undersøgelse er en supplerende (tillægs) undersøgelse til det kliniske forsøg med titlen "Effect of Nitric Oxide in Cardiac Surgery Patients With Endothelial Dysfunction", som har Clinical Trials.gov identifikator NCT02836899. NCT02836899 forsøg randomiserer hjertekirurgiske patienter til at modtage enten nitrogenoxid (NO) eller placebo under og efter hjertekirurgi.
Denne supplerende undersøgelse har til formål at vurdere virkningerne af nitrogenoxid på vaskulær reaktionsevne og på endotelfunktion under hæmolyse hos patienter med præoperativ endotel dysfunktion, der gennemgår hjertekirurgi, som kræver forlænget kardiopulmonal bypass.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Endotelceller regulerer vævsperfusion ved at frigive nitrogenoxid (NO), en potent endogen dilatator af vaskulære glatte muskelceller, som modificerer vaskulær tonus. Under normale fysiologiske forhold frigives vaskulær NO af endothelial NO-syntase (eNOS). Forringelse af eNOS, som det ses hos patienter med åreforkalkning, perifer vaskulær sygdom, hypertension, fedme og diabetes, er et kendetegn ved endotel dysfunktion. Den manglende evne til at øge eNOS-aktiviteten er særligt tydelig ved tilstande med nedsat vaskulær NO-biotilgængelighed, som f.eks. hæmolyse forbundet med forlænget kardiopulmonal bypass (CPB>90 min). Under hæmolyse frigives jernholdigt plasma frit hæmoglobin (Oxy-Hb) til kredsløbet og kan være skadeligt for endotelcellerne ved at udøve en oxidativ og proinflammatorisk virkning. Desuden kan plasmafrit Oxy-Hb opfange vaskulær NO, hvilket reducerer dets biotilgængelighed, da jernholdigt Oxy-Hb omdannes til ferri-methæmoglobin (Met-Hb). De kliniske resultater af reduceret biotilgængelighed af vaskulær NO har vist sig at være forbundet med både systemisk og pulmonal vasokonstriktion, hvilket i sidste ende fører til reduceret vævsperfusion.
Den eksogene administration af NO har vist sig at forhindre opfangningen af endogen NO ved at inaktivere det stærkt oxidativt-reaktive jernholdige plasma Oxy-Hb til ferri Met-Hb. Vores gruppe udfører et randomiseret kontrolleret forsøg på Massachusetts General Hospital (Boston, USA) med patienter med tegn og symptomer på endothelial dysfunktion, der gennemgår hjertekirurgi, der kræver forlænget CPB og randomiseret til at modtage NO eller placebo. De mekanismer, der ligger til grund for de gavnlige systemiske virkninger af NO-administration, skal dog stadig bestemmes. Dette er en supplerende undersøgelse, der har til formål at (I) vurdere virkningerne af hæmolyse på vaskulær reaktionsevne og på endotelfunktion hos patienter med præoperativ endotel dysfunktion og (II) at bestemme de vaskulære beskyttende virkninger af NO-administration.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02114
- Rekruttering
- Massachusetts General Hospital
-
Kontakt:
- Lorenzo Berra, MD
- Telefonnummer: 617-643-7733
- E-mail: lberra@mgh.harvard.edu
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02118
- Rekruttering
- Boston Medical Center
-
Kontakt:
- Naomi Hamburg, MD
- Telefonnummer: 617-638-7260
- E-mail: nhamburg@bu.edu
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Berettiget og randomiseret i forsøget NCT02836899
- Giv skriftligt informeret samtykke
- Alder ≥ 18 år
- Elektiv hjerte- eller aortakirurgi med CPB >90 minutter
- Klinisk evidens for endoteldysfunktion vurderet ved et specifikt designet spørgeskema
Ekskluderingskriterier:
- Estimeret glomerulær filtreringshastighed mindre end 30 ml/min/1,73 m2
- Emergent hjertekirurgi
- Forventet levealder < 1 år på indskrivningstidspunktet
- Hæmodynamisk ustabilitet som defineret ved et systolisk blodtryk <90 mmHg.
- Gennemsnitligt lungearterietryk ≥ 40 mm Hg og PVR > 4 træenheder.
- Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 30 % ved ekkokardiografi opnået inden for tre måneder efter tilmelding
- Administration af en eller flere Packed Red Blood Cell (PRBC) transfusioner i ugen før tilmelding
- Røntgenkontrastinfusion mindre end 48 timer før operationen
Beviser for hæmolyse fra enhver anden oprindelse:
en. Intravaskulært: i. Iboende RBC-defekter, der fører til hæmolytisk anæmi (f.eks. enzymmangel, hæmoglobinopatier, membrandefekter) ii. Ekstrinsisk: leversygdom, hypersplenisme, infektioner (f.eks. bartonella, babesia, malaria), behandling med oxiderende eksogene stoffer (f.eks. dapson, nitritter, anilinfarvestoffer), eksponering for andre hæmolytiske midler (f.eks. bly, slange- og edderkoppebid), lymfocytleukæmi, autoimmune hæmolytiske lidelser b. Ekstravaskulær: Infektion (f.eks. clostridial sepsis, svær malaria), paroxysmal kold hæmoglobinuri, kold agglutinin sygdom, paroxysmal natlig hæmoglobinuri, iv infusion af Rho(D) immunglobulin, iv infusion af hypotone opløsninger
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Styring
Inhaleret nitrogen vil blive administreret via den kardiopulmonale bypass-maskine (CPB) og efter CPB via det inspiratoriske lem af anæstesi- eller ventilatorkredsløbet og derefter via den mekaniske ventilator på intensivafdelingen (ICU).
Testgasadministration vil begynde ved starten af CPB og vare i 24 timer.
|
Vaskulær respons vil blive vurderet med perifer arteriel tonometri, som måler den forbigående stigning i underarmens blodgennemstrømning (Reactive Hyperemia Index, RHI) som reaktion på en fem minutters okklusion af brachialisarterien med en trykmanchet.
Endotelceller opsamles før og efter operationen fra et perifert kar ved hjælp af en blød J-formet ledning indsat gennem et intravaskulært kateter.
|
|
Eksperimentel: Nitrogenoxid
Inhaleret nitrogenoxid (iNO) vil blive administreret via CPB-maskinen og efter CPB via det inspiratoriske lem af anæstesi- eller ventilatorkredsløbet og derefter via den mekaniske ventilator på intensivafdelingen.
Testgasadministration vil begynde ved starten af CPB og vare i 24 timer.
I slutningen af 24 timer vil iNO blive fravænnet og seponeret.
|
Vaskulær respons vil blive vurderet med perifer arteriel tonometri, som måler den forbigående stigning i underarmens blodgennemstrømning (Reactive Hyperemia Index, RHI) som reaktion på en fem minutters okklusion af brachialisarterien med en trykmanchet.
Endotelceller opsamles før og efter operationen fra et perifert kar ved hjælp af en blød J-formet ledning indsat gennem et intravaskulært kateter.
Inhaleret nitrogenoxid (iNO) vil blive administreret via CPB-maskinen og efter CPB via det inspiratoriske lem af anæstesi- eller ventilatorkredsløbet og derefter via den mekaniske ventilator på intensivafdelingen.
Testgasadministration vil begynde ved starten af CPB og vare i 24 timer.
I slutningen af 24 timer vil iNO blive fravænnet og seponeret.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Reaktivt hyperæmiindeks (RHI)
Tidsramme: Testen vil blive udført perioperativt før anæstesi-induktion og 24 timer efter CPB under ICU-indlæggelse.
|
En fingerplethysmograf vil måle den forbigående stigning i underarmens blodgennemstrømning (Reactive Hyperemia Index, RHI) som svar på en 5 minutters okklusion af brachialisarterien med en trykmanchet (Peripheral Artery Tonometri).
|
Testen vil blive udført perioperativt før anæstesi-induktion og 24 timer efter CPB under ICU-indlæggelse.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endotelial nitrogenoxidsyntase (eNOS) enzymatisk aktivitet
Tidsramme: Endotelceller vil blive opsamlet perioperativt før anæstesi-induktion og 24 timer efter CPB under ICU-indlæggelse.
|
eNOS enzymatisk aktivitet vil blive målt i endotelceller.
Aktivering af eNOS vil blive vurderet gennem kvantificering af dets ekspression ved kvantitativ immunfluorescens og gennem evaluering af phosphoryleringsniveauer på forskellige enzymatiske steder ved baseline og som respons på specifikke agonister; INGEN biotilgængelighed vil blive evalueret gennem fluorescensintensitet efter belastning med agonister som A23187; derudover vil nitrotyrosinniveauer og andre markører blive målt for at evaluere endotelialt oxidativt stress.
|
Endotelceller vil blive opsamlet perioperativt før anæstesi-induktion og 24 timer efter CPB under ICU-indlæggelse.
|
|
Pulmonal vaskulær modstand (PVR)
Tidsramme: PVR vil blive målt hver 6. time efter operationen i 24 timer efter start af kardiopulmonal bypass.
|
PVR vil blive målt gennem et pulmonalt arteriekateter (PAC) placeret i den indre halsvene efter induktion af anæstesi.
Hjertevolumen vil blive målt med termofortyndingsteknikken og pulmonal vaskulær modstand vil blive beregnet.
|
PVR vil blive målt hver 6. time efter operationen i 24 timer efter start af kardiopulmonal bypass.
|
|
Systemisk vaskulær modstand (SVR)
Tidsramme: SVR vil blive målt hver 6. time efter operationen i 24 timer efter start af kardiopulmonal bypass.
|
SVR vil blive målt gennem et pulmonalt arteriekateter (PAC) placeret i den indre halsvene efter induktion af anæstesi.
Hjertevolumen vil blive målt med termofortyndingsteknikken, og systemiske vaskulære modstande vil blive beregnet.
|
SVR vil blive målt hver 6. time efter operationen i 24 timer efter start af kardiopulmonal bypass.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Lei C, Berra L, Rezoagli E, Yu B, Dong H, Yu S, Hou L, Chen M, Chen W, Wang H, Zheng Q, Shen J, Jin Z, Chen T, Zhao R, Christie E, Sabbisetti VS, Nordio F, Bonventre JV, Xiong L, Zapol WM. Nitric Oxide Decreases Acute Kidney Injury and Stage 3 Chronic Kidney Disease after Cardiac Surgery. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 15;198(10):1279-1287. doi: 10.1164/rccm.201710-2150OC.
- Rezoagli E, Ichinose F, Strelow S, Roy N, Shelton K, Matsumine R, Chen L, Bittner EA, Bloch DB, Zapol WM, Berra L. Pulmonary and Systemic Vascular Resistances After Cardiopulmonary Bypass: Role of Hemolysis. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2017 Apr;31(2):505-515. doi: 10.1053/j.jvca.2016.06.009. Epub 2016 Jun 8.
- Tabit CE, Shenouda SM, Holbrook M, Fetterman JL, Kiani S, Frame AA, Kluge MA, Held A, Dohadwala MM, Gokce N, Farb MG, Rosenzweig J, Ruderman N, Vita JA, Hamburg NM. Protein kinase C-beta contributes to impaired endothelial insulin signaling in humans with diabetes mellitus. Circulation. 2013 Jan 1;127(1):86-95. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.127514. Epub 2012 Nov 30.
- Hamburg NM, Keyes MJ, Larson MG, Vasan RS, Schnabel R, Pryde MM, Mitchell GF, Sheffy J, Vita JA, Benjamin EJ. Cross-sectional relations of digital vascular function to cardiovascular risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation. 2008 May 13;117(19):2467-74. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.748574. Epub 2008 May 5.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske processer
- Hjerte-kar-sygdomme
- Hæmolyse
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Neurotransmittermidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Vasodilatorer
- Autonome agenter
- Agenter fra det perifere nervesystem
- Beskyttelsesagenter
- Bronkodilatatorer
- Anti-astmatiske midler
- Respiratoriske midler
- Antioxidanter
- Frie radikale scavengers
- Endotel-afhængige afslappende faktorer
- Gastransmittere
- Nitrogenoxid
Andre undersøgelses-id-numre
- EndoNO
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Hjerte-kar-sygdomme
-
Ottawa Hospital Research InstituteAfsluttetStress | Crisis Resource Management (CRM) færdigheder | Advanced Cardiovascular Life Support (ACLS) færdighederCanada
Kliniske forsøg med Reaktivt hyperæmiindeks
-
Yale UniversityPeraHealthTrukket tilbageIndlagte patienter, der genererer mindst to Rothman-indeksscoreForenede Stater
-
National Jewish HealthAktiv, ikke rekrutterendeKronisk lungesygdomForenede Stater
-
Bayside HealthAfsluttetMekanisk ventilerede patienter | Intensiv pleje | Sederede patienterAustralien
-
National Jewish HealthAfsluttetBronchiolitis | Dyspnø | PneumonitisForenede Stater
-
Ottawa Hospital Research InstituteIkke rekrutterer endnuForringelse, kliniskCanada
-
Istanbul UniversityAfsluttetAnalgesi | Akut smerteKalkun
-
University Hospital, BordeauxAfsluttetFlydende reaktionsevne | VolumenudvidelseFrankrig
-
Children's Hospital Medical Center, CincinnatiIkke rekrutterer endnuAkut nyreskade | Akut nyreskade på grund af sepsis | Neonatal sepsisForenede Stater
-
Izmir Katip Celebi UniversityAfsluttetAkut respirationssvigtKalkun