Et vindue af muligheder-undersøgelse til at vurdere moduleringen af ​​biomarkører i hoved- og halspladecellekræft (HNSCC) ved præoperativ behandling med BYL719

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet planocellulært karcinom i hoved og hals.
• Patienter skal være berettiget til kurativ hensigtsbehandling med kirurgisk resektion
• Patienter har målbar sygdom, der måler 10 mm eller mere ved klinisk undersøgelse ved hjælp af skydelære i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Caliper undersøgelse skal være inden for 1 uge efter registrering.
• Patienter er i stand til at sluge og vedligeholde oral medicin
• Forudgående systemisk behandling og/eller strålebehandling er tilladt, hvis behandlingen blev afsluttet ≥12 uger før BYL719 behandlings startdato.
• Alder ≥18 år.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og er i stand til at overholde protokolkrav.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60%). Se bilag A.
• Forventet levetid på mere end 6 måneder.

• Patienterne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion udført inden for 2 uger efter påbegyndelse af behandlingen som defineret nedenfor:

  1. Leukocytter ≥ 3,0 x 109/L
  2. Hæmoglobin > 90 g/L
  3. absolut neutrofiltal ≥1,5 x 109/L
  4. blodplader ≥ 100 x 109/L
  5. total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
  6. AST(SGOT) og ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
  7. kreatinin ≤ 1,5 x institutionel øvre grænse for normal eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
  8. INR ≤ 1,5
  9. Tilfældig plasmaglukose ≤ 200 mg/dl eller ≤ 11,1 mmol/L
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening og acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (IUD eller barrieremetode til prævention eller abstinens) under dosering og i 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hormonelle præventionsmidler kan påvirkes af cytochrom P450 og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse.
• Mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager undersøgelseslægemidlet og i 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Ud over at undgå potentielle risici for et barn, der bliver undfanget, mens det er på undersøgelsesmedicinen, vil kondombrug forhindre levering af undersøgelseslægemidlet via sædvæske.

• Undersøgelsesforsker har gennemgået patientens medicinliste og har truffet passende foranstaltninger, hvis patienten tager et af følgende:

  1. Lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af isoenzymer CYP34A eller CYP2C8
  2. Lægemidler, der metaboliseres af CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 og CYP2C19)
  3. BCRP-hæmmere
  4. Lægemidler, der kan ændre pH i mave-tarmkanalen.
  5. Medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Points (TdP)
  6. Warfarin og coumadinderivater
  7. Naturlægemidler

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt fjernmetastatisk sygdom
• Patienter, der tidligere har modtaget BYL719 eller har modtaget andre forsøgsmidler inden for 30 dage.
• Patienter med diabetes mellitus, der kræver insulin eller dokumenteret steroidinduceret diabetes mellitus
• Nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral BYL719 signifikant (f. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Anamnese med en anden malignitet inden for 2 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bortset fra helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret karcinom in situ af livmoderhalsen
• Patienten har tidligere haft overfølsomhed over for lægemidler eller metabolitter eller lignende kemiske klasser som BYL719
• Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider < 2 uger før påbegyndelse af behandling med BYL719, eller er ikke helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af isoenzymer CYP34A eller CYP2C8. Patienten skal have seponeret alle sådanne lægemidler mindst 1 uge før starten af ​​studiebehandlingen. Det er tilladt at skifte til en anden medicin inden behandlingsstart. Se appendiks B for en liste over stærke og moderate CYP34A- og CYP2CA-inducere og -hæmmere.

Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger

• Patient, der får medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før studiebehandlingen påbegyndes. Se appendiks B, tabel 2.
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
• Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicinering og under undersøgelsen. Patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner. Eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom eller medicinske tilstande, der efter den behandlende læges vurdering ville kontraindicere patientdeltagelse, herunder, men ikke begrænset til: aktiv eller ukontrolleret infektion, kronisk aktiv hepatitis, immunkompromitteret, akut eller kronisk pancreatitis, ukontrolleret højt blodtryk, interstitiel lunge sygdom osv.)

• Patienten har en af ​​følgende hjerteabnormiteter:

  1. Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV), dokumenteret kardiomyopati
  2. kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  3. myokardieinfarkt < 6 måneder før indskrivning
  4. ustabil angina pectoris
  5. alvorlig ukontrolleret hjertearytmi
  6. symptomatisk perikarditis
  7. QTcF > 480 msek på screenings-EKG'et (ved hjælp af QTCF-formlen)
• Patienter med kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV). HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med BYL719. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Patient, der ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre (undtagen alopeci, kronisk stabil neuropati eller hørenedsættelse) fra relaterede bivirkninger fra tidligere antineoplastisk behandling
• Patient, der har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml). Patienter med forhøjet hCG ved baseline, der vurderes at være relateret til tumoren, er kvalificerede, hvis hCG-niveauer ikke viser den forventede fordobling, når de gentages 5-7 dage senere, eller graviditet er blevet udelukket af vaginal ultralyd.

• Patient, der ikke anvender højeffektiv prævention under behandlingen med BYL719 og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af BYL719:

  1. Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 4 uger* efter den sidste dosis alpelisib og bør ikke være far til et barn i denne periode, men det kan anbefales at søge råd om bevarelse af sæd. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
  2. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under IPP og gennem mindst 4 uger* efter den sidste dosis alpelisib
  3. Meget effektiv prævention er defineret som enten:

  jeg. Total afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].

ii. Kvindelig sterilisation: har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før påbegyndelse af behandling med alpelisib. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveau iii. Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). [For kvindelige patienter, der deltager i denne IPP, bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient] iv. Brug en kombination af følgende (begge a+b):

1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
2. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

Bemærk: Hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede og implanterede) er ikke tilladt, da alpelisib BYL719 kan nedsætte effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.