TMB-365 og TMB-380 hos undertrykte HIV-1-inficerede individer

Denne undersøgelse er en fase 1b/2a adaptiv åben-label dosiseskaleringsundersøgelse af kombinationen af ​​TMB-365 og TMB-380. Dette adaptive undersøgelsesdesign vil bestå af Sentinel Groups (N=10) og Core Groups (N=20). Sikkerheds- og farmakokinetiske (PK) data indhentet fra Sentinel-gruppens deltagere vil guide udførelsen af ​​Core Group-udførelsen.

Deltagerne vil være HIV-smittede og undertrykte i mindst 6 måneder på kontinuerlig daglig oral antiretroviral kombinationsbehandling (cART). Kontinuerlig er defineret som ikke mere end 3 på hinanden følgende dage med ubesvaret cART. Der er tre doser af hvert antistof, der undersøges, 2400 mg, 3200 mg og 4800 mg.

Sentinel Groups Sentinel Groups vil bestå af 10 cART-undertrykte HIV-1-inficerede frivillige, som modtager en enkelt IV-dosis af kombinationen af ​​TMB-365 og TMB-380, mens de fortsætter med cART.

Sentinel Group 1 vil blive doseret med 2400 mg af hvert antistof og vil fortsætte daglig oral cART gennem hele screenings-, infusions- og post-infusionsobservationsperioden på 12 og vurderes for sikkerhed og farmakokinetik.

Sentinel gruppe 2 vil dosere begge antistoffer ved 3200 mg. Den tredje vagtpostgruppe vil dosere begge antistoffer med 4800 mg.

Kriterier for sikkerhed af en dosis af enten TMB-365 eller TMB-380 omfatter:

i) Ingen SAE'er sandsynligvis eller bestemt på grund af TMB-365 eller TMB-380 ii) Ikke mere end én grad 3 eller grad 4 uønsket hændelse sandsynligvis eller bestemt relateret til TMB-365 eller TMB-380 på ethvert dosisniveau.

Toksicitetsevalueringer vil blive styret af DAIDS-tabellen for graduering af sværhedsgrad af voksne og pædiatriske bivirkninger Version 2.1. Skalaen Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 5.0 vil blive brugt til vurdering af eventuelle infusionsreaktioner eller anafylaktiske hændelser.

PK mål:

jeg. TMB-365: serumniveauer >0,3 μg/mL ii. TMB-380: serumniveauer >65 μg/mL Hvis en dosis af et af antistofferne viser sig at være sikre, og mindst 80 % af forsøgspersonerne undersøgt i en given Sentinel-dosisgruppe opfylder specificerede sikkerheds- og farmakokinetiske kriterier, vil en kernegruppe på 20 forsøgspersoner blive tilmeldt og behandlet med denne dosis af TMB-365 og TMB-380 som et selvstændigt komplet vedligeholdelsesregime i 24 uger.

Sikkerheden skal etableres før enhver anmodning om dosiseskalering til den næste højere Sentinel-dosisgruppe. En gennemgang af 14-dages sikkerhedsdata hos 7 ud af 10 forsøgspersoner efter infusion skal være tilgængelig til gennemgang forud for enhver anmodning om dosiseskalering. Dosiseskalering må kun ske med godkendelse af en uafhængig dataovervågningskomité (DMC).

Den maksimale dosis af TMB-365 og TMB-380, der vil blive testet i Sentinel-grupper, er 4800 mg.

De første 3 forsøgspersoner i hver Sentinel-gruppe vil blive behandlet på udpegede steder udvalgt til demonstration af ekspertise i brugen af ​​monoklonalt antistofterapi. Forsøgspersonerne vil forblive på undersøgelsesstedet i 3 timer efter infusion til overvågning af vitale tegn hvert 15. minut begyndende 15 minutter før infusion af TMB-365 og TMB-380 samt observation for tilstedeværelsen af ​​infusionsreaktioner. Hvis infusionerne tolereres godt, og ingen grad 3 eller 4 AE'er eller SAE'er forekommer på grund af undersøgelsesmedicin inden for 7 dage efter infusion, kan de resterende 7 forsøgspersoner i den gruppe rekrutteres/behandles. Disse forsøgspersoner vil forblive på undersøgelsesstederne i 1 time efter infusion til overvågning af vitale tegn og tilstedeværelsen af ​​infusionsreaktioner.

Kernegruppepersoner Kernegrupper vil bestå af 20 cART-undertrykte HIV-1-inficerede frivillige og vil modtage flere IV-doser af kombinationen af ​​TMB-365 og TMB-380 som et selvstændigt vedligeholdelsesregime i 24 uger. Oral cART genstartes i klinikken ved besøget i uge 24.

Kernegruppedeltagere vil afslutte undersøgelsen på dag 196 / uge 28, 4 uger efter genoptagelse af oral cART. Sentinel-gruppedeltagere på samme doseringsniveau kan tilmeldes en kernegruppe, hvis infusioner tolereres godt, og forsøgspersonen er villig til at seponere oral cART.

Kernegruppestudiegruppe 1 vil begynde med de doser af hvert antistof, der viser sig at være sikre og opfylder farmakokinetiske mål.

Forventede potentielle regimer i kernegruppedeltagere baseret på PK-modellering omfatter:

TMB-365: 2400 mg og/eller 3200 mg q 8 uger, 4800 mg q 12 uger. TMB-380: 2400 mg og/eller 3200 mg q 8 uger, 4800 mg q 12 uger. Asymmetriske doser af TMB-365 og TMB-380 kan anvendes i kernegrupper, hvis sikkerheds- og farmakokinetiske resultater understøtter en sådan tilgang. Sentinel Group-deltagere, der ønsker at deltage i kernegrupper, skal gentage alle screeningsprocedurer, herunder underskrivelse af en anden informeret samtykkeformular.