Sikkerhed og effektivitet af Tegavivint hos patienter med metastatisk kolorektalcarcinom

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeerklæring (ICF)
2. Mand eller kvinde, 18 år eller ældre

3. Histologisk og/eller cytologisk dokumenteret metastatisk kolorektal adenokarcinom (alle andre histologiske typer er udelukket)

   a. RAS, BRAF og MSI/dMMR (mismatch repair-mangel) status for hver patient skal være dokumenteret.

4. Sygdomsprogression eller intolerance til ≥ 2 linjer systemisk behandling for fremskreden/metastatisk sygdom, herunder følgende tidligere behandlinger medmindre kontraindiceret: fluoropyrimidin-, oxaliplatin- og irinotecanbaserede regimen, anti-vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) terapi, og hvis RAS-vildtype, anti-epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) terapi.

   1. Tidligere behandling med trifluridin-tipiracil eller fruquintinib er tilladt
   2. Patienter med BRAF-mutante tumorer skal have været behandlet med en BRAF-hæmmer
   3. Patienter med microsatellit-høje eller mismatch repair-manglende tumorer skal have været behandlet med immunkontrolpunkt-hæmmere
5. Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område, eller i et område udsat for anden lokoregional terapi, kan betragtes som målbare, hvis progression er påvist i sådanne læsioner.
6. Villighed og evne til at give tumorbiopsier under screening og under behandling. I forsøget er biopsier anset for lav risiko påkrævet, moderate risikoprocedurer er valgfrie, og ingen højrisikoprocedurer er tilladt.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1 før første dosis af forsøgsprodukt(er)

8. Patienter skal have organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor under screening og udført af lokale laboratorier inden for 7 dage før første dosis af forsøgsprodukt(er):

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Thrombocytter ≥ 100 × 10⁹/L; ingen transfusion inden for 7 dage før screening laboratorievurdering
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   4. Total bilirubin ≤ øvre normalgrænse (ULN)
   5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN hvis leversvigt abnormaliteter skyldes underliggende levermetastase
   6. Nyrefunktion
   1. Estimeret kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min ved Cockcroft-Gault ligningen ved brug af faktisk kropsvægt, eller
   2. Estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73m² ved Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Kreatinin Ligning, eller
   3. Målt kreatininclearance ≥ 50 mL/min
   4. Bemærk: Hvis estimeret CrCl eller eGFR er abnorm, kan nøjagtig måling opnås ved 24-timers urinsamling for at måle kreatininclearance.

   g. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten modtager antikoagulant terapi så længe patienten er inden for terapeutisk område for tilsigtet brug af antikoagulantia h. Urinprotein <100mcg på urinanalyse eller 24-timers urinprotein < 2 gram

9. Udvaskning eller genopretningsperiode før Dag 1 i Cyklus 1:

   1. Mindst 21 dage fra sidste dosis af tidligere systemisk antikræftbehandling
   2. Mindst 14 dage fra palliativ strålebehandling (≤ 10 fraktioner eller ≤30 gray [Gy] total dosis eller mindst 28 dage fra strålebehandling > 30 Gy) til ekstrahepatiske tumorlæsioner
   3. Mindst 28 dage fra lokal eller lokoregional terapi af intrahepatiske tumorlæsioner (f.eks. kirurgi, stråleterapi, hepatisk arteriel embolisering, kemembolisering, radiofrekvensablation, perkutan ethanolinjektion eller kryoablation)
   4. Mindst 28 dage fra enhver større operation og tilstrækkelig sårheling er opstået. Større operation defineres som enhver signifikant invasiv procedure ind i en større kropshule (abdomen, kranium etc.) og/eller kirurgi, der kræver omfattende rekonvalescens (ledudskiftning). Diskuter venligst med medicinsk monitor, hvis der er spørgsmål.
10. Grad ≤ 1 toksicitet på grund af tidligere kræftterapi ifølge NCI-CTCAE v.5. Grad 2 er tilladt ved alopeci og/eller perifer sensorisk neuropati.
11. Patienter med tidligere Hepatitis C virus (HCV) infektion vil være berettigede til forsøget. De behandlede patienter skal have afsluttet deres behandling mindst 1 måned før start af forsøgsintervention, og HCV viral load skal være under kvantificeringsgrænsen.

12. Patienter med kontrolleret Hepatitis B virus (HBV) vil være berettigede, hvis de opfylder følgende kriterier:

    1. Antiviral terapi for HBV skal være givet i mindst 4 uger, og HBV viral load skal være mindre end 500 IU/mL før første dosis af forsøgsmedicin. Patienter på aktiv HBV-terapi med virale loads under 100 IU/mL bør forblive på samme terapi gennem hele forsøgsinterventionen.
    2. Patienter, der er positive for anti-hepatitis B core antistof (HBcAb), negative for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), og negative eller positive for anti-hepatitis B overfladeantistof (HBs), og som har en HBV viral load under 100 IU/mL, kræver ikke HBV antiviral profylakse.
    3. Patienter skal have tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤ 150/90 mm Hg ved Screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før Cyklus 1 Dag 1.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter, der modtager terapi med andre antineoplastiske eller eksperimentelle midler.
2. Patienter, der modtager samtidige stærke eller moderate hæmmere af CYP3A4/5, der ikke kan ophøres 7 dage eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst) før Cyklus 1 Dag 1.
3. Patienter, der modtager samtidige stærke eller moderate induktorer af CYP3A4/5, der ikke kan ophøres mindst 14 dage før Cyklus 1 Dag 1.
4. Patienter med kendt historie af Gilberts syndrom eller andre genetiske tilstande, der påvirker UGT1A1-funktion.
5. Historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tegavivint, eller andre midler og hjælpestoffer brugt i forsøget, herunder allergiske reaktioner mod Food, Drug, and Cosmetic (FD&C) Gul No. 5 (Tartrazin) eller No. 6 (Sunset Yellow FCF).
6. Malign sygdom, andet end den, der behandles i dette forsøg. Bemærk: Patienter med basalcelcarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinoma in situ (f.eks. brystcarcinom, cervical cancer in situ), der har gennemgået potentielt kurativ terapi, er ikke udelukket. Andre undtagelser inkluderer maligne sygdomme, der blev behandlet kurativt og ikke har recidiveret inden for 3 år før Cyklus 1 Dag 1 og enhver malignitet betragtet som indolent og som aldrig har krævet terapi.
7. Mangel på perifer venøs eller central venøs adgang eller enhver tilstand, der ville forstyrre medicinadministration eller indsamling af forsøgsprøver.
8. Manglende evne til at synkse kapsler eller tabletter.
9. Kendt centralnervesystem (CNS) involvering inklusive carcinomatøs meningitis.
10. Igangværende eller aktiv infektion (undtagelse: HBV-infektion - se inklusionskriterier).
11. Patienter med store varicer med risiko for signifikant blødning, der ikke behandles med konventionel medicinsk intervention: betablokkere eller endoskopisk behandling. Vurdering af varicer for patienter, hvor konventionel medicinsk intervention for kendte varicer allerede er på plads, bør udføres ved endoskopi ifølge lokal standardpleje.
12. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulært accident (inklusive transitorisk iskæmisk anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før start af forsøgsmedicin.

13. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller kardial repolariseringsabnormalitet, eller hypertension inklusive noget af følgende:

    • Kongestivt hjertesvigt, New York Heart Association (NYHA) > Klasse II
    • Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg på trods af optimal medicinsk behandling)
    • Ustabil angina pectoris eller kardial arytmi
    • Baseline QTc (Fridericia) ≥ 450 millisekunder. Hvis en QTc (QT-interval korrigeret Fridericia) måling ikke er mulig på grund af faktorer som pacemaker eller bundtelblok, kan patienten vurderes af en kardiolog, der skal dokumentere ingen tilsyneladende øget risiko for Torsades de Point eller anden morbiditet forbundet med forlænget QTc. Med sådan dokumentation kan patienten være berettiget baseret på yderligere medicinsk monitor gennemgang.
    • Lang QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom
    • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før Cyklus 1 Dag 1
    • Klinisk signifikant pericardialsygdom
14. Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på kombinationsantiretroviral terapi er ikke berettigede på grund af potentialet for PK-interaktioner.
15. Gravide og ammende kvinder er udelukket fra dette forsøg. Virkningerne af tegavivint på den udviklende menneskelige foster har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende effekter. Der er en ukendt men potentiel risiko for bivirkninger hos ammede spædbørn sekundært til moderen behandling med tegavivint.
16. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, der ikke er enige om at bruge en meget effektiv præventionsmetode, herunder hormonelle præventionsmidler (f.eks. kombinerede orale præventionsmidler, plaster, vaginal ring, injicerbare og implantater); intrauterin anordning eller intrauterint system; vasektomi eller tubarligatur; og en effektiv præventionsmetode, herunder mandekondom, kvindekondom, cervikal kapsel, diafragma eller præventionssvamp eller afholdenhed fra sex i forsøgsdeltagelsens varighed og i mindst 6 måneder efter afslutning af dosering (hvis relevant). Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette forsøg, skal hun informere sin behandlende læge omgående.
17. Enhver anden klinisk signifikant sygdom eller tilstand, der efter forsøgslederens mening kan påvirke overholdelse af protokollen, eller underskrivelsen af ICF af patienten, eller gøre deltagelse i dette kliniske forsøg upassende.