Eltrombopag bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit Thrombozytopenie

Einschlusskriterien:

• Bestätigte MDS-Diagnose gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder Diagnose einer myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasie (MDS/MPN) der WHO oder MDS-refraktäre Anämie mit exzessivem Blasten in Transformation (RAEB-t) gemäß der Französisch-Amerikanischen-Britischen (FAB)-Klassifikation ( AML mit 20-30 % Myeloblasten nach WHO-Klassifikation).
• Alle prognostischen Risikogruppen nach International Prognostic Scoring System (IPSS) und MD Anderson Risk Model
• Mindestens eine vorangegangene HMTA-Behandlung mit entweder Azacitidin oder Decitabin und nachfolgendem Verlust des Ansprechens auf HMTA, Progression während der Behandlung mit HMTA oder kein Ansprechen auf HMTA, definiert als Nichterreichen von mindestens HI nach 4 Behandlungszyklen
• Der Mittelwert der beiden Thrombozytenzahlen, die innerhalb von 1 Monat vor der Dosierung gemessen wurden, muss ≤50 x 10^9/L betragen. Die Thrombozytenzahlen müssen die Tiefstwerte vor der Transfusion widerspiegeln oder frühestens 1 Woche nach der Thrombozytentransfusion erhalten werden, um eine stabile Thrombozytenzahl zu Beginn zu gewährleisten. Die erhaltene Thrombozytenzahl sollte außerhalb des erwarteten Nadirs früherer Therapien liegen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky >60 %
• Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwertes (Patienten mit Gilbert-Krankheit sind geeignet, vorausgesetzt intermittierende indirekte Hyperbilirubinämie), Asparagin-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3-mal die Obergrenze von Normal (ULN).
• Eine Serumkreatininkonzentration ≤ 2 x ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Klinisch signifikante Blutung innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening, definiert als Blutung Grad 3 oder Grad 4 gemäß WHO-Blutungsskala oder gastrointestinale (GI) Blutung oder intrakranielle Blutung
• Milzvergrößerung, die > 8 cm unter den linken Rippenrand reicht
• Myelodysplastisches Syndrom mit Fibrose (MF 3)
• Erhaltenes Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening
• Erhaltene immunmodulierende Mittel, Histon-Deacetylase-Inhibitoren, Cyclosporin oder Mycophenolat innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening
• Vorgeschichte einer Behandlung mit Eltrombopag, Romiplostim oder anderen Thrombopoietin-Rezeptor (TPO-R)-Agonisten
• Gleichzeitige Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), außer zur kurzfristigen Behandlung einer neutropenischen Infektion. Stabile Dosen von Erythropoietin-stimulierenden Mitteln oder Kortikosteroiden, die vor dem Screening verabreicht wurden, sind erlaubt.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Schwanger oder stillend
• Aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Bekannte Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder Leberzirrhose
• Unkontrollierte aktuelle Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bei Eltrombopag-Dosierungen von 200 mg und mehr Kohorten, Teilnehmern mit einer QT-korrigierten Herzfrequenz (QTc) > 480 ms beim Screening, wenn andere Arzneimittel, die bekanntermaßen eine QT-Verlängerung verursachen, abgesetzt werden, ist ein EKG erforderlich, das QTc unter 480 ms dokumentiert.
• Geschichte der metastasierten Malignität in den letzten 2 Jahren
• Bekannte HIV-positive Patienten (Human Immunodeficiency Virus). Diese Patienten werden ausgeschlossen, weil sie möglicherweise eine morphologische Dysplasie haben, die MDS nachahmt, aber kein echtes MDS ist, und Thrombozytopenie könnte multifaktoriell sekundär zu einer HIV-Infektion oder zu Medikamenten sein.
• Empfangen oder planen, eines der im Abschnitt „Verbotene Medikamente“ aufgeführten Medikamente während der Durchführung der Studie zu erhalten.
• Ostasiatische Patienten (chinesischer, japanischer, taiwanesischer und koreanischer Abstammung) sind während Phase I der Studie (Phase der Dosiseskalation) aufgrund der unterschiedlichen Pharmakogenomik in dieser Patientenpopulation ausgeschlossen.