Eltrombopag em pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) com trombocitopenia

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado de SMD usando a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou um diagnóstico de Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa da OMS (MDS/MPN) ou anemia refratária a SMD com excesso de explosão em transformação (RAEB-t) pela classificação franco-americana britânica (FAB) ( LMA com 20-30% de mieloblastos pela classificação da OMS).
• Todos os grupos de risco prognóstico de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) e Modelo de Risco MD Anderson
• Pelo menos um tratamento anterior com HMTA com azacitidina ou decitabina e subsequente perda de resposta ao HMTA, progressão durante o tratamento com HMTA ou ausência de resposta ao HMTA, definida como falha em atingir pelo menos HI após 4 ciclos de tratamento
• A média das duas contagens de plaquetas feitas dentro de 1 mês antes da dosagem deve ser ≤50 x 10^9/L. A contagem de plaquetas deve refletir os resultados mínimos pré-transfusionais ou ser obtida não antes de 1 semana após a transfusão de plaquetas para garantir a contagem estável de plaquetas na linha de base. A contagem de plaquetas obtida deve estar fora do nadir esperado das terapias anteriores.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky > 60%
• Função hepática adequada, evidenciada por bilirrubina sérica total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (pacientes com doença de Gilbert são elegíveis, desde que haja hiperbilirrubinemia indireta intermitente), transaminase aspártica (AST) ou alanina transaminase (ALT) ≤ 3 vezes o limite superior de normal (LSN).
• Uma concentração de creatinina sérica ≤ 2 x LSN
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Sangramento clinicamente significativo dentro de 4 semanas após a triagem definido como qualquer sangramento de grau 3 ou 4 pela Escala de Sangramento da OMS ou qualquer sangramento gastrointestinal (GI) ou hemorragia intracraniana
• Aumento esplênico estendendo-se > 8 cm abaixo do rebordo costal esquerdo
• Síndrome mielodisplásica com fibrose (MF 3)
• Recebeu globulina anti-timócito (ATG) dentro de 6 meses após a triagem
• Recebeu agentes imunomoduladores, inibidores de histona desacetilase, ciclosporina ou micofenolato dentro de 4 semanas após a triagem
• História de tratamento com eltrombopag, romiplostim ou outros agonistas do receptor de trombopoietina (TPO-R)
• Uso concomitante de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), exceto para tratamento de curto prazo de infecção neutropênica. Doses estáveis ​​de agentes estimulantes de eritropoetina ou corticosteróides que estavam sendo administrados antes da triagem são permitidas.
• Tratamento com um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação em estudo.
• Grávida ou amamentando
• Abuso atual de álcool ou drogas
• Infecção conhecida por Hepatite B ou Hepatite C ou cirrose hepática
• Doença atual não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Em níveis de dose de eltrombopag de 200 mg e acima de coortes, participantes com QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) > 480 mseg na triagem, se outros medicamentos conhecidos por causar QT prolongado forem interrompidos, é necessário um EKG documentando QTc abaixo de 480 mseg.
• História de malignidade metastática nos últimos 2 anos
• Pacientes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Esses pacientes são excluídos porque podem ter displasia morfológica que imita a SMD, mas não é a SMD verdadeira. A trombocitopenia pode ser multifatorial secundária à infecção pelo HIV ou a medicamentos.
• Receber ou planejar receber qualquer um dos medicamentos listados na seção Medicamentos Proibidos durante a condução do estudo.
• Pacientes do leste asiático (ascendência chinesa, japonesa, taiwanesa e coreana) são excluídos durante o estágio I do estudo (fase de escalonamento de dose) devido à farmacogenômica diferente nessa população de pacientes.