PET/MRT bei der Beurteilung von oropharyngealem Plattenepithelkarzinom (PETMROPSCC)

Einleitung und Studienziel:

Kopf-Hals-Krebs (HNC) stellt weiterhin ein erhebliches Gesundheitsproblem in Taiwan dar, und das oropharyngeale Plattenepithelkarzinom (SCC) ist der häufigste Subtyp. Angesichts der Sorge um den Organerhalt ist in den letzten Jahren die gleichzeitige Radiochemotherapie die wichtigste Behandlungsmethode für oropharyngeale Plattenepithelkarzinome. Daher sind genaue anatomische und biologische Untersuchungen des Tumors für die Planung vor der Behandlung, die Überwachung nach der Behandlung und die Prognosebestimmung erforderlich. Die Endoskopie mit Biopsie dient als wichtigstes diagnostisches Instrument bei Patienten mit oropharyngealem Plattenepithelkarzinom. Während Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) üblicherweise zur Beurteilung der Tumorausdehnung von HNC eingesetzt werden, wird die MRT im oropharyngealen Bereich aufgrund ihrer hohen Kontrastauflösung bevorzugt, insbesondere bei der Erkennung einer perineuralen Invasion. Mittlerweile ist eine Ganzkörper-MRT möglich, sodass der Status von HNC an entfernten Standorten in einer einzigen Untersuchungssitzung beurteilt werden kann. FDG-Positronenemissionstomographie/CT (PET/CT) ist eine weitere gängige Bildgebungsmethode zur Beurteilung von HNC.

Den Erfahrungen der Forscher bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren zufolge haben MRT und PET/CT unterschiedliche Vorteile gegenüber einander und können sich gegenseitig ergänzen. Bei der Beurteilung des Primärtumorstatus kann die hohe räumliche und kontrastreiche Auflösung der MRT die Tumorausdehnung vom umgebenden normalen Gewebe in der komplexen anatomischen Kopf- und Halsregion abgrenzen, während die Abgrenzung von FDG-positivem Gewebe mittels PET dabei helfen kann, das Tumorwachstum vom umgebenden nicht krebsartigen Gewebe zu unterscheiden , insbesondere im bestrahlten Bett. Bei der Beurteilung des regionalen Knotenstatus ist die MRT der PET/CT bei der Erkennung einer retropharyngealen oder zystisch-nekrotischen metastasierten Adenopathie überlegen, wohingegen die PET/CT der MRT bei der Erkennung von Metastasen in Subzentimeter-Knoten überlegen ist. Der kombinierte Einsatz von MRT und PET kann die Muster der Knotenausbreitung deutlich zeigen.[7] Was die Beurteilung der entfernten Stellen betrifft, ist die Ganzkörper-MRT bei der Erkennung von metastatischen Läsionen in Organen mit hohem Stoffwechsel wie Gehirn, Leber oder Milz besser geeignet, während die PET/CT bei der Erkennung dieser metastatischen Läsionen in den gekrümmten, flachen Knochen überlegen ist und zweitens Primärer Darmtumor wie Speiseröhrenkrebs oder Dickdarmkrebs.

Derzeit sind die diffusionsgewichtete MR-Bildgebung (DWI) und die dynamische kontrastverstärkte perfusionsgewichtete Bildgebung (DCE-PWI) klinisch machbar, um die funktionellen Aspekte von HNC zu beurteilen. Der quantifizierte Parameter der DWI-Sequenz ist der scheinbare Diffusionskoeffizient (ADC), der sich auf die Zellularität bezieht. DCE-PWI liefert die Volumentransferratenkonstante (Ktrans), den relativen extravaskulären extrazellulären Raum (Ve) und das relative vaskuläre Plasmavolumen (Vp) sowie die Effluxratenkonstante (Kep). Diese funktionellen MRT-Techniken können biologische Informationen wie Zellularität, Angiogenese und Permeabilität liefern. Andererseits kann PET seine metabolischen quantifizierten Parameter bereitstellen: standardisierter Aufnahmewert (SUV), der den Glukosestoffwechsel widerspiegelt, metabolisches Tumorvolumen (MTV), das die Tumorlast widerspiegelt, und Gesamtläsionsglykolyse (TLG), das sowohl den Glukosestoffwechsel als auch die Tumorlast berücksichtigt . Diese MRT- und PET-Funktionsparameter scheinen vielversprechend für die Vorhersage der Radiochemotherapie-Reaktion und der Prognose von HNC. In unseren früheren Studien an oropharyngealen oder hypopharyngealen SCC-Patienten war Ktrans des Primärtumors der einzige Bildgebungsparameter, der mit der lokalen Kontrolle verbunden war, während ADC- und Ve-Werte der Halsmetastasenknoten unabhängige Prognosefaktoren für die Halskontrolle waren. Der maximale SUV der regionalen Lymphknoten war signifikant mit dem Auftreten von Fernmetastasen verbunden. TLG waren signifikant mit dem Gesamtüberleben verbunden.

Die integrierte PET/MRT ist eine neuartige Bildgebungstechnologie, die in die klinische Praxis eingeführt wurde. Die Kombination von PET und MRT in einem einzigen Hybridscanner ist vielversprechend. Erste Daten zeigen, dass PET/MRT bei HNC eine positive Leistung erbrachte. Es zeigte eine gute diagnostische Leistungsfähigkeit ähnlich der PET/CT und kann als legitime Alternative zur PET/CT bei der klinischen Abklärung von Patienten mit HNC dienen. Die im PET/MRT gemessenen Stoffwechselverhältnisse zeigten eine hervorragende Übereinstimmung mit denen im Standard-PET/CT. PET/MRT mit der Dixon-Sequenz zur Schwächungskorrektur ergab im Vergleich zu PET/CT ähnliche SUV-Werte. Allerdings waren die meisten Studien hinsichtlich der Fallzahl begrenzt oder es wurde keine bestimmte Tumorentität spezifisch analysiert, was ihre Beweiskraft etwas schwächte -basierte Medizin. Darüber hinaus wurde nicht über den prädiktiven Wert von PET/MRT für das Behandlungsergebnis von HNC berichtet. Eine prospektive Studie zur PET/MRT an einer großen Kohorte von Patienten mit spezifischem Tumorursprung und einheitlichem Behandlungsprotokoll würde diese bahnbrechenden Bemühungen ergänzen, um den klinischen Nutzen des neuartigen integrierten Systems vollständig zu validieren.

Kürzlich wurde in unserem Krankenhaus ein integrierter PET/MRT-Scanner (Biograph mMR, Siemens) installiert. Bei diesem Scanner sind die PET-Detektoren mit einer einzigen Gantry vollständig in das 3-Tesla-MR-System integriert und ermöglichen so die gleichzeitige Erfassung von PET- und MR-Daten. Vor seiner breiten praktischen Anwendung sollte sein klinischer Nutzen explizit definiert werden. In diesem Forschungsprojekt werden die Forscher unsere 150 Patienten mit oropharyngealem Plattenepithelkarzinom untersuchen, die einer Radiochemotherapie mit FDG-PET/MRT unterzogen wurden. Am selben Tag wird auch eine kontrastfreie Brust-CT durchgeführt. Die Ermittler verfolgen folgende Ziele:

Ziel 1: Bestimmung des Ganzkörper-Staging/Restaging. MRT und PET/CT haben unterschiedliche Vorteile gegenüber einander, und die visuelle Korrelation dieser separaten Bildgebungsmodalitäten kann zu einer etwas höheren diagnostischen Leistungsfähigkeit führen. Aufgrund des unterschiedlichen Untersuchungsdatums und der unterschiedlichen Positionierung sind einige Läsionen jedoch möglicherweise nicht gut aufeinander abgestimmt. Daher glauben die Forscher, dass die Tumorbeteiligung mit gleichzeitig erfasster PET/MRT-Bildgebung genauer bestimmt werden sollte, was zu einem genaueren Tumor-Staging/Re-Staging und damit wiederum zu einer präziseren Behandlungsplanung und besseren Behandlungsergebnissen führt. Allerdings sind die Daten der integrierten PET/MRT für das Ganzkörper-Staging/Restaging bei oropharyngealem Plattenepithelkarzinom derzeit noch nicht verfügbar. In diesem prospektiven Projekt wollen die Forscher die Machbarkeit und die klinischen Auswirkungen der integrierten PET/MRT beim Tumor-Staging und Restaging von oropharyngealem Plattenepithelkarzinom ermitteln

Ziel 2. Vorhersage des Behandlungsansprechens und der Prognose. Funktionelle MRT-Parameter und FDG-PET/CT-Parameter können quantifiziert werden und wurden zur Vorhersage des Ansprechens auf Radiochemotherapie bei HNC verwendet. Es wurden jedoch unterschiedliche Ergebnisse erzielt, hauptsächlich aufgrund unterschiedlicher Tumorursprünge, Probengrößen, Methoden und Behandlungsprotokolle. Ein weiterer wichtiger Störfaktor ist, dass MRT und PET/CT in unterschiedlichen Zeitabständen durchgeführt wurden. Denn die integrierte PET/MRT kann gleichzeitig PET- und MR-Funktionsdaten liefern, die einen direkten Vergleich in den ausgewählten interessierenden Regionen ermöglichen und daher genauer und reproduzierbarer sein sollten. Über die prädiktiven Werte simultaner funktioneller PET/MRT-Techniken bei oropharyngealem Plattenepithelkarzinom wurde bisher jedoch nicht berichtet. Andererseits kann DWI mit Intravoxel-Incoherent-Motion-Technik (IVIM) sowohl die molekulare Diffusion als auch die Mikrozirkulation im Kapillarnetzwerk quantifizieren, was für die Vorhersage der Tumor-Chemoradiosensitivität nützlich sein kann, während DWI mit Kurtosis-Modellierung (biexponentielle oder nicht-Gaußsche Anpassung) dokumentiert wurde um eine bessere Anpassung der Wassermoleküldiffusion in vivo zu erzielen als mit monoexponentieller Modellierung[32]. In diesem Forschungsprojekt fügten die Forscher funktionelle MRT-Sequenzen als Teile von PET/MRT-Verfahren hinzu, einschließlich DCE-PWI sowie dedizierter DWI, die monoexponentielle DWI-, IVIM- und Kurtosis-Daten liefern können. Unser Ziel ist es, MRT- und PET-Funktionsergebnisse auf einem integrierten PET/MRT-System in der einzelnen Bildgebungssitzung in der Patientenkohorte von oropharyngealem SCC zu erhalten, die einheitlich mit Radiochemotherapie behandelt wird. Die Forscher erwarteten, dass die Vorhersagewerte der verschiedenen Funktionsparameter der integrierten PET/MRT klarer aufgeklärt werden könnten.

Ziel 3. Bestimmung der Notwendigkeit einer kontrastfreien Thorax-CT. Eines der Probleme beim Ersetzen des CT-Anteils von PET/CT durch MRT ist die Fähigkeit der MRT, Lungenknötchen darzustellen und zu differenzieren, während der häufigste Ort für Fernmetastasen von HNC die Lunge ist. Laut der vorherigen Studie der Forscher kann die CT-Komponente der integrierten PET/CT nicht nur die Spezifität, sondern auch die Sensitivität von FDG-PET-Daten verbessern. Darüber hinaus trägt die CT auch dazu bei, falsch positive PET-Befunde bei Erkrankungen des verkalkten Mediastinalknotens, wie z. B. Anthrakose, zu verringern. Andererseits zeigten die früheren Studien der Forscher jedoch die Erkennungsraten von Lungenmetastasen mit 3,0-T-MRT unter Verwendung eines Single-Shot-Turbo-Spin-Echos (HASTE) mit Halb-Fourier-Erfassung, einer volumetrisch interpolierten Atemanhalteuntersuchung (VIBE) und Kurze τ-Inversion-Recovery-Sequenzen (STIR) ähnelten denen der PET/CT. Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass die radiale VIBE-Freiatmungs-MRT mit gleichzeitig erfassten PET-Daten eine hohe Empfindlichkeit bei der Erkennung von Knötchen mit einem Durchmesser von mindestens 0,5 cm aufweist, jedoch eine begrenzte Empfindlichkeit bei der Erkennung kleiner oder nicht FDG-avider Knötchen . Angesichts der begrenzten Daten zu PET/MR bei der Erkennung bösartiger Lungenläsionen wollen die Forscher prospektiv die Leistung unserer integrierten PET/MRT-Protokollsequenzen für Lungenläsionen validieren, indem sie zum Vergleich eine nicht kontrastmittelverstärkte CT hinzufügen.

Material und Methoden:

In dieses dreijährige prospektive Projekt werden insgesamt 160 Patienten mit histologisch nachgewiesenem oropharyngealem Plattenepithelkarzinom aufgenommen, die einer Radiochemotherapie unterzogen wurden. Zu den Ausschlusskriterien gehören ein früherer bösartiger Kopf- oder Halstumor, ein zweiter bösartiger Tumor, Fernmetastasen, Kontraindikationen für eine MRT (Niereninsuffizienz, Cochlea-Implantat, Platzierung eines Herzschrittmachers oder intrakranielle aneurysmatische ferromagnetische Clips) und ein Serumglukosespiegel von >200 mg/dl. Vor der Vorbehandlung wird jeder aufgenommene Patient einer PET/MRT und einer detaillierten klinischen Untersuchung unterzogen, einschließlich eines Tests auf humane Papillomaviren. Die Teilnehmer werden am selben Tag vor der PET/MRT auch einer niedrig dosierten Thorax-CT unterzogen. In der Nachbehandlungsphase wird 3 Monate nach der Radiochemotherapie ein Basis-Ganzkörper-MRT durchgeführt. Danach werden die Patienten alle 6 Monate auch mit alternativer Großfeld-CT und Ganzkörper-MRT nachuntersucht. Wenn ein erneutes Auftreten des Tumors bestätigt wird oder ein starker Verdacht besteht, wird auch eine PET/MRT zur Neuinszenierung des Tumors durchgeführt.

Die dreijährige Planung einer angemessenen Fallzahl und Nachbeobachtungsdauer ist für die statistische Analyse und Ergebnisbestimmung von mit Radiochemotherapie behandelten oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen von wesentlicher Bedeutung. Die Forscher planen, diese Studie in 3 Jahren abzuschließen. Im ersten Jahr werden die Arbeiten dieses Projekts im ersten Jahr: (1) die Datenbankkategorien entwerfen; (2) den Arbeitsablauf einrichten und die Bildgebungsprotokolle optimieren; (3) Bestimmung der diagnostischen Leistungsfähigkeit der MRT-Komponente, der PET-Komponente und der integrierten PET/MRT im Tumorstadium; (4) Bestimmen Sie den zusätzlichen diagnostischen Wert der kontrastfreien CT in der integrierten PET/MRT und (5) Untersuchen Sie das frühe Ansprechen auf die Behandlung und die Muster des Resttumors.

Im zweiten Jahr werden die Forscher mit den Arbeiten des ersten Jahres fortfahren und darüber hinaus die folgenden Arbeiten umfassen: (1) Bestimmung der Inzidenz und Prädiktoren für ein Behandlungsversagen von oropharyngealem Plattenepithelkarzinom und (2) Untersuchung der Muster des Ansprechens auf die Behandlung und frühes Wiederauftreten.

Im dritten Jahr werden die Forscher ihre bisherigen Arbeiten fortsetzen und außerdem (1) eine ausreichende Stichprobengröße erhalten, um eine statistische Analyse der Beziehung zwischen den Bildgebungsparametern und den Patientenergebnissen durchzuführen, (2) eine umfassende Bildgebung über Muster von Tumorrezidiven zu erhalten und Veränderungen/Komplikationen nach der Behandlung, (3) untersuchen, inwieweit biologische Bildgebungsparameter das Ergebnis und die Patientenauswahl für die Radiochemotherapie beeinflussen können, (4) Analyse der Genauigkeit, Fallstricke und Kosteneffizienz der PET/MRT allein und der PET/MRT mit kontrastfreier CT bei der Bewertung bei Patienten mit oropharyngealem SCC.

PET/MRT-Protokoll PET/MRT-Daten werden mit dem integrierten PET/MRT-Scanner (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) erfasst, der gleichzeitig PET- und MR-Daten mit einem 3,0-T-Magneten erfasst. Das Untersuchungsprotokoll kombiniert einen Ganzkörperscan mit einer speziellen Untersuchung des Kopf- und Halsbereichs (Tabelle 1). Alle Patienten werden vor dem Scan 6 Stunden lang fasten. 50–70 Minuten nach der Injektion von 370 MBq FDG wird der Patient auf das PET/MRT-Scannerbett gelegt. Nach der T1-gewichteten MR-Lokalisationssequenz mit Schnellansicht für die Scout-Bildgebung und der Dixon-VIBE-Sequenz zur Schwächungskorrektur wird ein Ganzkörper-PET-Scan in 5 Bettpositionen durchgeführt, der vom Kopf bis zum proximalen Oberschenkel reicht, mit einer Aufnahmezeit von 4 min pro Bettposition. Gleichzeitig wird eine Ganzkörper-MR-Bildaufnahme für die entsprechenden 5 Bettpositionen mit der axialen HASTE-Sequenz und der koronalen STIR-Sequenz sowie dem sagittalen T1-gewichteten Turbo-Spine-Echo (TSE) und der STIR-Sequenz durchgeführt.

Anschließend werden gleichzeitig regionale PET- und MRT-Bilder erstellt. Eine regionale PET wird mit einer Aufnahmezeit von 10 Minuten durchgeführt, während eine spezielle MRT der Kopf-Hals-Region in den axialen und koronalen Projektionen mit T1-gewichteter TSE-Sequenz und T2-gewichteter TSE-Sequenz mit Fettsättigung aufgenommen wird. Die axiale DWI wird unter Verwendung einer Single-Shot-Spine-Echo-Echo-Planar-Technik mit modifiziertem Stejskal-Tanner-Diffusionsgradienten-Pulsschema durchgeführt. Für die Rekonstruktion der IVIM- und Kurtosis-Bildgebung werden insgesamt 10 b-Werte verwendet: 0, 20, 40, 80, 100, 200, 400, 800, 1200, 1500 Sek./mm2.

DCE-PWI im Kopf-Hals-Bereich wird mithilfe einer 3D-T1-gewichteten Spoilt-Gradienten-Echo-Sequenz erfasst. Unterhalb der erfassten Region wird eine räumliche Sättigungsplatte implantiert, um den Einstromeffekt aus den Halsschlagadern zu minimieren. Vor der Verabreichung des Kontrastmittels werden die Basiswerte der Längsrelaxationszeit (T10) aus Bildern berechnet, die mit verschiedenen Flipwinkeln (4°, 8°, 15° und 25°) aufgenommen wurden. Anschließend wird die dynamische Serie mit der gleichen Sequenz mit einem 15°-Flip-Winkel nach intravenöser Verabreichung eines paramagnetischen Kontrastmittels mit 3 ml/s aufgenommen. Anschließend wird eine dedizierte regionale MRT mit T1-gewichteter TSE-Sequenz mit Fettsättigung in den axialen und koronalen Projektionen durchgeführt. Abschließend wird eine axiale Ganzkörper-VIBE mit Fettsättigung durchgeführt. Die gesamte Aufnahmezeit beträgt etwa 42 Minuten, und die durchschnittliche Zeit im Raum für PET/MR beträgt etwa 60 Minuten.

Nicht-verstärkte Niedrigdosis-CT Spiral-Niedrigdosis-CT ohne Kontrastmittelverstärkung wird vor der PET/MRT am selben Untersuchungstag durchgeführt. Zu den Aufnahmeparametern gehören eine Spitzenspannung von 120 kVp, ein mAs von 50, eine Kollimation von 64 x 0,5 mm und ein Rekonstruktionsintervall von 3 mm.

Datenanalyse und Ergebnisbestimmung Den Lesern ist bekannt, dass Patienten an oropharyngealem Plattenepithelkarzinom leiden, und sie sind für die Ergebnisse anderer Studien und PET/MR-Daten blind. Die PET-, MRT- und Lungen-CT-Bilder werden zunächst unabhängig voneinander interpretiert. Alle Bilder werden dann gemeinsam überprüft und verglichen. Eine Checkliste verschiedener Verteilungen von Tumorausdehnung, Knotenausbreitung und Fernmetastasierung wird aufgezeichnet. Die klinischen und bildgebenden Ergebnisse werden gemeinsam vom Kopf-Hals-Forschungsteam besprochen. Eine endoskopische Biopsie, eine ultraschallgesteuerte Feinnadelaspiration oder eine CT-gesteuerte Biopsie wird nach Möglichkeit bei allen Läsionen durchgeführt, bei denen der Verdacht auf eine Malignität besteht. Wenn eine Biopsie der interessierenden Läsion nicht möglich ist oder ein negatives Ergebnis liefert, werden engmaschige klinische und bildgebende Nachuntersuchungen durchgeführt. Alle Patienten werden mindestens 12 Monate lang nachbeobachtet.

Die klinischen und funktionellen Bildgebungsdaten werden gesammelt und analysiert, um das Ansprechen auf die Behandlung und die Prognose vorherzusagen. Für die Diffusions-MRT werden die interessierenden Regionen manuell auf den Läsionen auf der ADC-Karte platziert, um so viel wie möglich von der soliden Tumorfläche abzudecken. Die auf den Bildern gemessenen Signalintensitäten, die bei unterschiedlichen b-Werten S(b) aufgenommen wurden, werden numerisch an das Modell angepasst, S(b)=S0 e-b*ADC, wobei S0 und Sb Signalintensitäten bei unterschiedlichen b-Werten sind, für IVIM-Bildgebung , kann die Beziehung zwischen Signalintensitäten und b-Werten durch die Gleichung ausgedrückt werden: Sb/S0 = (1-f )．exp(-bD) + f．exp[-b( D + D＊)] wobei f ein Mikrogefäß ist Der Volumenanteil stellt den Anteil der mit der Mikrozirkulation verbundenen Diffusion dar, D stellt den reinen Diffusionskoeffizienten dar und D* ist die perfusionsbedingte inkohärente Mikrozirkulation. Für den DKI kann die Beziehung zwischen Signalintensitäten und b-Werten durch die Gleichung ausgedrückt werden: ln[S(b)] = ln[S(0)] – b x Dapp + 1/6b2 x Dapp2 x Kapp, wobei S das Signal ist Intensität (willkürliche Einheiten), b ist der b-Wert (s/mm2), Dapp ist der scheinbare Diffusionskoeffizient (10-3 mm2/s) und Kapp ist der scheinbare Kurtosis-Koeffizient, der die Abweichung von einer Gaußschen Verteilung angibt. Die Forscher werden auch eine monoexponentielle Anpassung durchführen, indem sie Kapp=0 in der Gleichung verwenden, was ADCmono ergibt. Für die DCE-PWI-MRT wird die zeitliche Änderung der Kontrastmittelkonzentration, Ct(t), in jedem Voxel im Tumor bestimmt und das kompartimentelle Tracer-Kinetikmodell wird auf jedes Voxel unter Verwendung einer arteriellen Eingabefunktion angewendet. Cp(t), gemessen in jedem Individuum: Ct (t)=VpCp(t) + Ktrans ∫0t Cp (t' ) exp(Ktrans(t-t') /Ve )dt' wobei t' die Zeit (in Minuten) als Integrationsvariable und Cp(t') ist die Konzentration des Kontrastmittels im Blutplasma als Funktion der Zeit. Für die PET-Bildgebungsparameter werden SUV und MTV der Zielläsionen aus schwächungskorrigierten 18F-FDG-PET-Bildern gemessen, indem die Grenzen groß genug gezogen werden, um die Läsionen einzuschließen. Zur Abgrenzung des MTV wird ein SUV-Schwellenwert von 2,5 herangezogen. Der TLG wird als Produkt aus dem mittleren SUV und dem MTV berechnet.

Statistische Analyse

Unter Verwendung histologischer Befunde oder Nachbeobachtungsdaten nach 12 Monaten als Referenzstandard werden verschiedene Bildgebungsergebnisse als richtig positiv, richtig negativ, falsch positiv oder falsch negativ klassifiziert. Die diagnostischen Genauigkeiten der MRT-Komponente, der PET-Komponente, der integrierten PET/MRT, der Thorax-CT allein und der PET/MRT plus Thorax-CT werden berechnet und mit dem McNemar-Test verglichen. Ihre jeweilige Diagnoseleistung wird anhand der Flächen unter der Empfänger-Betriebskennlinie ermittelt. Zur Bewertung des Behandlungsansprechens und zur Prognosevorhersage werden logistische Regressionsanalysen verwendet, um die Beziehung zwischen klinischen und bildgebenden Funktionsvariablen zu identifizieren. Die Kontroll- und Überlebensraten werden mit der Kaplan-Meier-Methode aufgezeichnet. Unterschiede in den positiven und negativen Ergebnissen werden durch einen Log-Rank-Test ermittelt. Alle durch eine univariate Analyse identifizierten prognostischen Variablen werden unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazards-Modells in das multivariate Modell eingefügt. Der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman wird verwendet, um die Korrelationen zwischen den Variablen zu untersuchen. P-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant.