Bemcentinib (BGB324) in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit TNBC

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen Einverständniserklärung.
2. Männliche und nicht schwangere Frauen, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
3. Histopathologisch oder zytologisch dokumentiertes TNBC oder TN-IBC. Tumore müssen durch Immunhistochemie (IHC) als negativ für ER und Partial Response (PR) bestätigt worden sein (< 1 % positive Tumorkerne, gemäß den Empfehlungen der ASCO-CAP-Leitlinie) und durch IHC oder als negativ für humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). fluoreszierende oder chromogene in situ-Hybridisierung (FISH oder CISH). Bei Patientinnen mit zweideutigen HER2-Ergebnissen durch IHC sollte der Negativitätsstatus durch FISH bestätigt werden.
4. Lokal fortgeschrittenes und inoperables oder metastasiertes TNBC oder dreifach negativer entzündlicher Brustkrebs.
5. Erhielt eine oder mehrere vorherige Therapien für TNBC oder entzündlichen Brustkrebs in der metastasierten Umgebung, und die vorherige Behandlung (metastatisch oder (neo) adjuvant) muss eine vorherige Therapie auf Taxan- und / oder Anthrazyklinbasis enthalten haben.
6. Hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 auf Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und wie vom Studienteam des Standorts festgestellt. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
7. Bereitstellung von geeignetem Tumorgewebe zur Analyse der Axl-Kinase-Expression und PD-L1-Expression.
8. Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
9. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

10. Angemessene Organfunktion bestätigt beim Screening und innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung, nachgewiesen durch:

    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 /mm3;
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (≥5,6 mmol/l);
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1.500 /mm^3;
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5-mal die ULN für Patienten mit Lebermetastasen;
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin < ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN;
    • Kreatinin ≤ 1,5-facher ULN und berechnete Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel);
    • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5-mal ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5-mal ULN. Hinweis: Wenn der Patient eine Antikoagulanzientherapie erhält, muss PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen;
    • Laktatdehydrogenase (LDH) ≤ 2,5-fache ULN.
11. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest (entweder Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest) haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
12. Abklingen der toxischen Wirkung(en) der letzten vorangegangenen Chemotherapie auf Grad 1 oder weniger (außer Alopezie). Wenn der Patient eine größere Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gy erhalten hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der gesamten Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil des Patienten ist.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird.
2. Mehr als 3 frühere Therapielinien im metastasierten Setting.
3. Hat eine vorherige Therapie mit einem immunmodulatorischen Mittel erhalten.
4. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Hinweis: Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut nach potenziell kurativer Therapie oder In-situ-Zervixkarzinome.
5. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.

6. Geschichte der folgenden Herzerkrankungen:

   • Kongestive Herzinsuffizienz mit einem Schweregrad von > Grad II gemäß der New York Heart Association (NYHA);
   • Ischämisches Herzereignis einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis;
   • Unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Hypertonie (z. anhaltender systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) oder Notwendigkeit einer Medikationsänderung aufgrund mangelnder Krankheitskontrolle innerhalb von 6 Wochen vor Erteilung der Einwilligung;
   • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden Bradykardie (≤55 BPM), eines Linksschenkelblocks, eines Herzschrittmachers oder einer ventrikulären Arrhythmie. Hinweis: Patienten mit einer supraventrikulären Arrhythmie, die eine medizinische Behandlung erfordert, aber eine normale ventrikuläre Frequenz aufweisen, sind geeignet;
   • Familienanamnese des Long-QTc-Syndroms; persönliche Vorgeschichte eines Long-QTc-Syndroms oder frühere arzneimittelinduzierte QTc-Verlängerung von mindestens Grad 3 (QTc > 500 ms).
7. Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion bei Echokardiographie oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) (weniger als die untere Grenze des Normalwerts für einen Patienten dieses Alters in der behandelnden Einrichtung oder <45 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist).
8. Aktuelle Behandlung mit einem Wirkstoff, von dem bekannt ist, dass er Torsade de Pointes verursacht, der nicht mindestens fünf Halbwertszeiten oder zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgebrochen werden kann.
9. Screening 12-Kanal-EKG mit messbarem QTc-Intervall nach Fridericias Korrektur >450 ms.
10. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet.
11. Hatte eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder hat sich aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht von UE erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
12. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) erhalten hat oder sich nicht erholt hat (d. h. ≤Grad 1 oder Baseline) von UE aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
13. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung und keine ausreichende Genesung von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
14. Erhaltene Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
15. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
16. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).
17. Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV 1/2-Antikörper)
18. Hat eine bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA (qualitativ) wird nachgewiesen).
19. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig.
20. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
21. Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung.
22. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder zu vertragen.
23. Bestehende Magen-Darm-Erkrankungen, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen, wie Zöliakie oder Morbus Crohn, oder frühere Darmresektion, die als klinisch signifikant erachtet wird oder die Absorption beeinträchtigen könnte.
24. Bekannte Laktoseintoleranz.
25. Benötigt Vitamin-K-Antagonisten. Hinweis: Patienten, die niedrige Dosen erhalten, die verschrieben werden, um die Durchgängigkeit von Venenzugangsvorrichtungen aufrechtzuerhalten, können eingeschlossen werden. Faktor-Xa-Antagonisten sind zugelassen.
26. Behandlung mit einem der folgenden: Histamin-Rezeptor-2-Hemmer, Protonenpumpenhemmer oder Antazida innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
27. Behandlung mit allen Medikamenten, die überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben.
28. Bekannte schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Bemcentinib, Pembrolizumab und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
29. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (außer Hautinfektionen).
30. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Ermittlers die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme und Compliance des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder bedeuten könnten, dass er nicht an der Studie teilnimmt Interessen des Patienten teilnehmen.
31. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening bis zu 120 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
32. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.