Eine Zusatzstudie zu MLR-1023 bei Erwachsenen mit unkontrolliertem Typ-2-Diabetes unter Metformintherapie

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren.
2. Diagnose von T2DM.
3. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 20 und 40 kg/m2.
4. HbA1C zwischen 7,0 % und 10,0 %.
5. Behandelt mit Metformin als einzige antidiabetische Therapie.
6. Die Metformin-Dosierung muss mindestens 3 Monate vor dem Screening und bei einer Dosis von mindestens 1.500 mg/Tag oder der maximal tolerierten Dosis von weniger als 1.500 mg/Tag stabil und unverändert gewesen sein.
7. Fähigkeit und Bereitschaft, das Studienprotokoll für die Dauer der Studie einschließlich geplanter Kliniktermine einzuhalten.
8. Fähigkeit und Bereitschaft, vor der Durchführung studienbezogener Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung zur Studienteilnahme abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat Anzeichen von oder wird diagnostiziert mit Typ-1-Diabetes mellitus oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen.

2. Vorgeschichte von Krankenhausaufenthalten oder Besuchen in der Notaufnahme, die sich auf die Sicherheit des Probanden oder die Dateninterpretation auswirken würden, einschließlich:

   • Schlechte Glukosekontrolle in den 6 Monaten vor dem Screening (nach Ermessen des Prüfarztes) oder
   • Alle bariatrischen chirurgischen Eingriffe zur Gewichtsabnahme.
3. Vorgeschichte einer signifikanten Veränderung des Körpergewichts (> 10 %) in den 3 Monaten vor dem Screening.
4. Vorgeschichte oder aktive proliferative Retinopathie oder Makulopathie innerhalb der 6 Monate vor dem Screening oder Akutbehandlung oder schwere Neuropathie.
5. Vorgeschichte früherer gastrointestinaler Blutungen oder Geschwüre innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
6. Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis.

7. Vorgeschichte signifikanter kardiovaskulärer Ereignisse, definiert als:

   • Myokardinfarkt, koronare Angioplastie oder Bypass-Transplantate, Herzklappenerkrankung oder -reparatur, instabile Angina pectoris, vorübergehende ischämische Attacke oder zerebrovaskuläre Unfälle innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
   • Herzinsuffizienz, definiert als New York Heart Association (NYHA) Stadien III und IV.
   • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als ein systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder ein diastolischer Blutdruck > 100 mmHg.
   • Symptomatische posturale Hypotonie – Der Unterschied zwischen dem Blutdruck im Liegen und im Stehen beträgt 20 mmHg im systolischen oder 10 mmHg im diastolischen Zustand mit allen Symptomen.
8. Nachweis einer unkorrigierten Hypothyreose oder Hyperthyreose basierend auf einer klinischen Bewertung und/oder einem abnormalen Thyreoidea-stimulierenden Hormonergebnis, wie beim Screening festgestellt; Patienten, die mindestens 3 Monate vor dem Screening eine dosisstabile Schilddrüsenersatztherapie erhalten, dürfen an der Studie teilnehmen.
9. Vorgeschichte einer signifikanten anderen schweren oder instabilen neurologischen, metabolischen, hepatischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen oder urologischen Störung, die die Sicherheit des Probanden oder die Dateninterpretation beeinträchtigen würde.
10. Vorgeschichte von Krebs, außer Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut, der sich vor dem Screening mindestens 5 Jahre lang nicht in vollständiger Remission befand (Personen mit einer Vorgeschichte von behandelter zervikaler intraepithelialer Neoplasie dürfen an der Studie teilnehmen) .
11. Aktive Lebererkrankung und/oder signifikante Leberfunktionsstörung, definiert als Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 × ULN und/oder Gesamtbilirubin > 2,0 mg/dl.
12. Positiver Bluttest für Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Antikörper gegen humane Immunschwäche (HIV).
13. Nachweis einer Organfunktionsstörung oder einer klinisch signifikanten Abweichung vom Normalwert bei körperlicher Untersuchung, EKG oder klinischen Laborbeurteilungen.
14. Long-QT-Syndrom oder Verlängerung des QTc-Intervalls (definiert als QTc-Intervall > 460 ms bei Männern und > 480 ms bei Frauen).

15. Es gelten folgende Medikationsausschlüsse:

    • Verwendung einer Behandlung zur Gewichtskontrolle 3 Monate vor dem Screening, einschließlich aller Medikamente mit einem gekennzeichneten Hinweis auf Gewichtsverlust oder -zunahme, Kräuterpräparate und rezeptfreie Medikamente.
    • Verwendung anderer Antidiabetika (außer Metformin) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening (wenn der Proband zuvor mit Thiazolidindion behandelt wurde, muss er/sie diese Behandlung mindestens 6 Monate vor dem Screening beendet haben).
    • Verwendung von Insulin innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening (die folgenden Fälle können in diese Studie aufgenommen werden: Insulinbehandlung während eines Krankenhausaufenthalts, Insulinbehandlung für eine Erkrankung, die keinen Krankenhausaufenthalt erforderte [< 2 Wochen Behandlungsdauer], oder Insulinbehandlung für Schwangerschaftsdiabetes ).
16. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb des längsten Zeitrahmens von entweder 5 Halbwertszeiten oder 30 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments.

17. Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen (weitere Einzelheiten zu verbotenen Medikationen finden Sie in Abschnitt 5.8.1):

    • Derzeitige Anwendung von Hyperglykämie verursachenden Mitteln, Hypoglykämie verursachenden Mitteln, Antiarrhythmika der Klassen II und III (diese Mittel sind erlaubt, wenn sie zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet wurden), Mitteln, die die gastrointestinale Motilität reduzieren, Stimulanzien für das zentrale Nervensystem (mit Ausnahme von koffeinhaltige Getränke) und Niacin ≥ 1 g/Tag.
    • Derzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin, Lithium, Phenytoin, Theophyllin und Warfarin).
    • Derzeitige Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
18. Bekannter Konsum von Freizeitsubstanzen oder psychiatrischen Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden oder die Studienziele beeinträchtigen können (z. B. geplante Studienbesuche nicht einhalten können).
19. Geschichte des Drogenmissbrauchs.
20. Frauen, die schwanger sind (bestätigt durch Labortests), stillen oder eine Schwangerschaft planen.
21. Der Proband ist nicht bereit, im Verlauf der Studie eine „wirksame“ Verhütungsmethode anzuwenden. Sexuell aktive männliche Probanden müssen ein Kondom verwenden, auf Geschlechtsverkehr verzichten oder sich zuvor einer männlichen Sterilisation unterzogen haben. Männliche Probanden sollten für mindestens 90 Tage nach ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende zum Zwecke der Empfängnis verzichten. Weibliche Probanden müssen chirurgisch steril sein (dh Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur), postmenopausal sein oder für Frauen im gebärfähigen Alter eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anwenden (dh Intrauterinpessar, Barrieremethoden mit Spermizid oder Abstinenz). Frauen im gebärfähigen Alter, die stabile orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva einnehmen, müssen zusätzlich eine Doppelbarriere-Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
22. Das Subjekt hat beim Screening-Besuch einen FPG ≥ 270 mg/dL.
23. Hat ein Serum-Kreatinin über (oder eine Kreatinin-Clearance unter) dem, was in der Metformin-Produktkennzeichnung im jeweiligen Land zugelassen ist.
24. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen MLR-1023 oder Bestandteile der Formulierung.