Stickstoffmonoxid-Verabreichung während einer pädiatrischen kardiopulmonalen Bypass-Operation, um eine Thrombozytenaktivierung zu verhindern

Operationen am offenen Herzen erfordern die Verwendung eines CPB-Kreislaufs. Wenn Blut über die künstlichen Oberflächen des CPB-Kreislaufs fließt, werden Blutplättchen verbraucht (1). Die Forscher schlossen vor kurzem eine prospektive Beobachtungsstudie mit Neugeborenen ab, die sich einer Herzoperation unterziehen, die CPB erfordert. In dieser Studie zeigten die Forscher eine dramatische Abnahme der Thrombozytenzahl vom Ausgangswert bis intraoperativ. Die Thrombozytenzahl erholte sich mit der Transfusion und normalisierte sich bis zum Zeitpunkt der Aufnahme auf die kardiale Intensivstation (CICU). Trotz prophylaktischer Transfusion von Blutprodukten bei allen Patienten kam es bei 41 % zu übermäßigen postoperativen Blutungen (definiert als Thoraxdrainage und Notwendigkeit einer erneuten Operation).

Weitere Untersuchungen von Dr. Debra Newman in ihrem Labor am Blood Research Institute grenzten den mit CPB bei Neugeborenen verbundenen Thrombozytendefekt deutlicher ab. Dr. Newman fand eine signifikante Abnahme der Thrombozytenreaktion auf Thrombinrezeptor-aktivierendes Protein (TRAP), Thromboxan A2-Analog (U46619) und kollagenverwandtes Peptid (CRP). Eine weitere Analyse ergab, dass die Wirkung von CPB auf die Thrombozyten-Reaktionsfähigkeit auf TRAP und U46619 wahrscheinlich von seiner Wirkung auf die Thrombozytenzahl abhängt, wohingegen CPB die Thrombozyten-Reaktionsfähigkeit auf CRP unabhängig von der Thrombozytenzahl beeinflusst.

Bei Kindern hat sich gezeigt, dass der postoperative Blutverlust und die Transfusion von Blutprodukten erheblich zur Morbidität und Mortalität von Operationen beitragen, die CPB erfordern (2, 3). Zusätzlich zur Notwendigkeit des Ersatzes von Blutprodukten trägt die Aktivierung von Blutplättchen zu der intensiven Entzündungsreaktion bei, die bei Operationen beobachtet wird, die CPB erfordern (4). Patienten mit einer weniger intensiven Entzündungsreaktion postoperativ geht es im Allgemeinen besser bei geringerer Morbidität (5).

Die Oberfläche der Oxygenatormembran der CPB-Pumpe trägt stark zur Oberfläche des CPB-Kreislaufs bei. Der Oxygenator leistet einen wesentlichen Beitrag zur Oberfläche des Kreislaufs und zum Ort der Gasgrenzfläche und trägt wesentlich zum hämostatischen und entzündlichen Stimulus von CPB bei. Fortschritte in der Oxygenatortechnologie haben die Oberfläche modifiziert, um eine Wechselwirkung mit dem Blut zu verhindern, aber es wurde festgestellt, dass keine künstliche Oberfläche so inert ist wie das natürliche Endothel des Gefäßsystems (5).

Ein Hauptmechanismus, durch den Endotheloberflächen die Aktivierung von Blutplättchen hemmen, ist die Produktion von Stickstoffmonoxid (6). Stickoxid ist lipophil und durchdringt Zellmembranen, wo es auf intrazelluläre Signalwege in Blutplättchen einwirkt, um die Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen zu verhindern (7). Die künstliche Oberfläche der CPB-Pumpe produziert kein Stickoxid und ist daher frei von diesem potenten Inhibitor der Blutplättchenaktivierung.

In mehreren experimentellen Ex-vivo-Modellen von CPB führte die Zugabe von Stickoxid zum Spülgas des Oxygenators zu erhaltenen Blutplättchenzahlen, erhaltener Blutplättchenfunktion und verringerten Markern der Blutplättchenaktivierung (8-11).

Mehrere klinische Studien zur Verabreichung von Stickstoffmonoxid während CPB haben positive Ergebnisse gezeigt. Chunget al. zeigten in einer Gruppe von 41 Erwachsenen, die sich einer Koronararterienoperation unterzogen, die CPB erforderte, dass die Zugabe von Stickstoffmonoxid zum Oxygenator zu einer Erhaltung der Thrombozytenzahl, einer Abnahme der Marker der Thrombozytenaktivierung und einem geringeren postoperativen Blutverlust führte (12). Checchiaet al. untersuchten die Wirkung von Stickstoffmonoxid bei einer Gruppe von sechzehn Säuglingen, die sich einer Reparatur einer Fallot-Tetralogie unterzogen, und stellten fest, dass die mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse hinsichtlich der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und der Anzahl der Stunden, die eine mechanische Beatmung benötigten, aufwiesen (13 ). Jameset al. zeigte in einer randomisierten Studie mit 198 Kindern eine 50%ige Abnahme der Inzidenz des Syndroms mit niedrigem Herzzeitvolumen. Die Wirkung war am stärksten bei den jüngeren Kindern und denjenigen, die sich den komplexesten Reparaturen unterziehen (14). Diese Patienten zeigen auch postoperativ die stärksten Entzündungsreaktionen (15).

Trotz dieser vielversprechenden Studien bleiben einige Fragen offen. Der Mechanismus der Plättchenerhaltung wurde nicht beschrieben. Die Zusammenarbeit zwischen Klinikern am Children's Hospital of Wisconsin und Dr. Newman am Blood Center of Wisconsin wurde etabliert und verfügt über Erfahrung in der Untersuchung der Auswirkungen von CPB auf Blutplättchen bei Säuglingen. Diese Zusammenarbeit soll dazu beitragen, den Mechanismus von Stickstoffmonoxid bei der Erhaltung der Blutplättchenfunktion während CPB bei Säuglingen zu definieren. Alle bisherigen Studien waren monozentrisch und zu schwach, um klinische Ergebnisse von Interesse wie Mortalität und Dauer des Krankenhausaufenthalts zu untersuchen. Dr. Niebler hat damit begonnen, ein multizentrisches Studienteam zusammenzustellen. Lokale Daten sind notwendig, um die Power-Berechnung bei der Bestimmung der Stichprobengröße für diese größere Studie zu unterstützen und die Fähigkeiten der lokalen Institution bei der Durchführung einer Studie dieser Größenordnung zu demonstrieren.