Modifiziertes FOLFOX Plus/Minus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zu FLOT Plus Nivolumab bei Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alle Probanden müssen ein inoperables, fortgeschrittenes oder metastasiertes GC- oder GEJ-Adenokarzinom haben.
2. Die Probanden müssen eine HER2-negative Erkrankung haben, die entweder als IHC 0 oder I+ oder IHC 2+ definiert ist, letzteres in Kombination mit ISH-, wie lokal an einem primären oder metastasierenden Tumor festgestellt.
3. Das Subjekt muss zuvor mit einer systemischen Behandlung unbehandelt sein, die als Primärtherapie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen verabreicht wird.
4. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Radiochemotherapie ist zulässig, solange die letzte Verabreichung des letzten Regimes (je nachdem, was zuletzt verabreicht wurde) mindestens 6 Monate vor der Randomisierung/Einschreibung erfolgte.
5. Eine palliative Strahlentherapie ist zulässig und muss 2 Wochen vor der Randomisierung/Einschreibung abgeschlossen sein.
6. Die Probanden müssen gemäß RECIST v1.1 (Anhang D) eine messbare oder auswertbare nicht messbare Krankheit haben, wie vom Prüfarzt beurteilt.
7. ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1 (Anhang B).
8. Lebenserwartung > 12 Wochen

9. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen (unter Verwendung von NCI CTCAE v.4.03):

   1. Leukozyten ≥ 2000/µl
   2. Neutrophile ≥ 1500/µL
   3. Blutplättchen ≥ 100x10^3/µL
   4. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   6. AST ≤ 3,0 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
   7. ALT ≤ 3,0 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
   8. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von < 3,0 x ULN haben müssen)

10. Männer und Frauen* ≥ 18 Jahre

    *Es liegen keine Daten vor, die auf eine besondere Geschlechterverteilung hindeuten. Daher werden Patienten geschlechtsunabhängig in die Studie aufgenommen.

11. Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.
12. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) haben. Frauen dürfen nicht stillen.
14. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für einen Zeitraum von 30 Tagen (Dauer des Ovulationszyklus) zuzüglich der Zeit zu befolgen, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat 5 Halbwertszeiten durchläuft. Die terminale Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt etwa 25 Tage bzw. 15 Tage. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für ungefähr 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um 5 Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
15. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für einen Zeitraum von 90 Tagen (Dauer des Spermienumsatzes) zuzüglich der Zeit zu befolgen, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat 5 Halbwertszeiten durchläuft. Die terminale Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt etwa 25 Tage bzw. 15 Tage. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Empfängnisverhütung für etwa 7 Monate (90 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um 5 Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen. Außerdem müssen männliche Probanden bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Andere bösartige Erkrankungen als die zu untersuchende Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %), die mit erwartetem heilendem Ergebnis behandelt werden (z situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt)
2. Patienten mit unbehandelten symptomatischen ZNS-Metastasen. Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen asymptomatisch sind (dies schließt Patienten mit unbekanntem ZNS-Metastasierungsstatus ein, die keine klinischen Anzeichen von ZNS-Metastasen aufweisen) oder solche mit asymptomatischem oder symptomatischem ZNS, die angemessen behandelt werden und neurologisch auf den Ausgangswert zurückgeführt werden (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen). im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung) für mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung/Einschreibung. Darüber hinaus müssen die Probanden mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung/Einschreibung entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von < 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erhalten. Patienten mit unbekanntem Status von ZNS-Metastasen und jeglichen klinischen Anzeichen, die auf ZNS-Metastasen hindeuten, sind geeignet, wenn ZNS-Metastasen mittels CT- und/oder MRT-Scans ausgeschlossen werden oder ZNS-Metastasen bestätigt, aber wie oben beschrieben angemessen behandelt werden.
3. Probanden mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen sich anmelden. In allen Fällen von Unsicherheit wird empfohlen, vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung den medizinischen Monitor zu konsultieren.
4. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
5. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf die Co-Stimulation oder den Checkpoint von T-Zellen abzielt Wege.
6. Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Hörverlust, Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 4.03) oder den Ausgangswert abgeklungen sein.
7. > Periphere Neuropathie Grad 1 gemäß CTCAE Version 4.0
8. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
9. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Meinung des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten.
10. Aszites, der nicht mit geeigneten Interventionen kontrolliert werden kann.
11. Instabile Herzerkrankung trotz Behandlung, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt; Herzinsuffizienz NYHA Grad 3 und 4

12. Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

    1. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder bekanntes Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
    2. Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B-Virus oder das Hepatitis-C-Virus, das auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
13. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder einen Bestandteil der Produkte
14. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG.
15. Patienten, die nicht einwilligen können, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].