Wirksamkeit und Sicherheit der oralen Immuntherapie mit GcMAF bei stationären Patienten mit COVID-19-Pneumonie (COral-MAF1)

In den letzten fünf Monaten gab es immer mehr Berichte, die Schwierigkeiten hatten, die Pathogenese der Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) zu verstehen. Bis heute kann die am häufigsten untersuchte Hypothese über die zugrunde liegenden Mechanismen des Multiorganversagens in drei Hauptziele zusammengefasst werden: Mikrozirkulationsstörung, überwältigende Entzündung und abnormale Gerinnung. Klinische, radiologische und Laborbefunde sowie vorläufige Autopsiestudien scheinen diese Hypothese zu stützen. Wie weithin vermutet, könnte der systemische Zytokinsturm eine Schlüsselrolle bei der virusinduzierten Gewebeschädigung spielen. Da das Wissen zu diesem Thema sehr gering ist, könnten Lehren aus anderen humanpathogenen Viren, insbesondere in Bezug auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), richtungsweisend sein. Leider wurde noch kein Medikament oder Impfstoff zur Behandlung menschlicher Coronaviren zugelassen, und die Entwicklung neuer Interventionen auf der Grundlage von Medikamenten, die direkt auf das Virus selbst wirken, wird wahrscheinlich Monate bis Jahre dauern. Die Hauptziele der pharmakologischen Ansätze für COVID-19, insbesondere für die komplizierten Fälle, zielen darauf ab, das Immunsystem zu modulieren und der überwältigenden Entzündung entgegenzuwirken. Insbesondere scheinen die Mechanismen, die die Forscher über die mögliche Pathogenese der durch SARS-CoV-2 induzierten Zell- und Gewebeschädigung vermutet haben, einen gemeinsamen Nenner bei der Erklärung der Wirkungen der meisten derzeit in klinischen Studien verwendeten Medikamente zu liefern: Dazu gehören Virostatika, immunmodulierende und/oder entzündungshemmende Arzneimittel. Aufgrund ihrer antiviralen Aktivität wurden insbesondere Chloroquin und Hydroxychloroquin, die ursprünglich als Therapeutika gegen Malaria konzipiert waren, zur Behandlung von Krankenhauspatienten mit COVID-19 mit oder ohne Azithromycin vorgeschlagen, die eine vielversprechende Wirksamkeit bei der „Hemmung der Verschlimmerung einer Lungenentzündung und der Verbesserung der Ergebnisse der Lungenbildgebung“ zeigten , eine virusnegative Konversion fördern und den Krankheitsverlauf verkürzen". Andererseits ist Hydroxychloroquin der Eckpfeiler der medizinischen Therapie bei Lupus, wo es als Immunmodulator ohne immunsuppressive Wirkung wirkt. Aufgrund des Mangels an Beweisen für die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Medikamente sagte die italienische Arzneimittelbehörde jedoch am 17. Juli, sie habe eine Notfallzulassung für die Verwendung des Malariamedikaments Hydroxychloroquin oder antiviraler Mittel als Covid-19-Behandlung aus klinischen Studien zurückgezogen . Inzwischen ist die Verwendung von niedermolekularem Heparin für COVID-19 nur gut ausgewählten Krankenhauspatienten vorbehalten. Tocilizumab, ein IL-6-Antagonist, der für die Behandlung von rheumatoider Arthritis und juveniler idiopathischer Arthritis zugelassen ist, wurde ebenfalls erstmals therapeutisch bei kritischen COVID-19-Patienten angewendet und lieferte ermutigende Ergebnisse. Die klinische Phase-III-Studie (COVACTA) zur Bewertung von Tocilizumab bei Krankenhauspatienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie fand jedoch keinen Unterschied zwischen Tocilizumab und Placebo in Bezug auf den Intensivpflegebedarf oder die Sterblichkeit. Die rationale Grundlage für den Einsatz von monoklonalen Antikörpern bei Patienten, die von SARS-CoV-2 betroffen sind, scheint im sogenannten systemischen Zytokinsturm zu liegen. Unter Berücksichtigung der Schlüsselrolle von VEGF bei der Verstärkung der Angiogenese bei akuter Lungenschädigung und ARDS wurden auch zwei Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von Bevacizumab als VEGF-Antagonist bei der Behandlung von COVID-19 (BEST-PC und BEST-RCT) gestartet. Angesichts pathologischer Befunde einer Lungenentzündung mit Ödem und hyaliner Membranbildung rechtzeitiger und angemessener Einsatz von Arzneimitteln mit bekannten Sicherheitsprofilen, die darauf abzielen, Entzündungen, Mikrozirkulationsstörungen, oxidativen Stress, Neoangiogenese und mikrothrombotischen Verschluss gezielt zu reduzieren, zusammen mit Beatmungsunterstützung , sollte bei schweren Patienten in Betracht gezogen werden, um die Entwicklung von ARDS zu verhindern und zu behandeln. Es ist mittlerweile allgemein bekannt, dass GcMAF eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Immunsystems als primäre Abwehr gegen Infektionen spielt. Basierend auf den oben genannten Erkenntnissen und dokumentierten Analogien zwischen SARS-CoV-2 und HIV stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die verringerte Umwandlungsaktivität des Gc-Proteins in den Makrophagen-Aktivierungsfaktor (MAF) eine Schlüsselrolle bei der durch induzierten Fehlregulierung der Immunantwort spielen könnte SARS-CoV-2, genau wie bei HIV-infizierten Patienten. Wenn diese Hypothese zutrifft, könnte es hilfreich sein, eine valide Immuntherapiestrategie festzulegen, die auch auf einer Off-Label-Anwendung von GcMAF bei kritisch kranken COVID-19-Patienten basiert. Serum-Gc-Protein, auch als Vitamin-D-bindendes Protein (DBP) bekannt, ist ein multifunktionales Protein, das in Plasma/Serum in Konzentrationen von 300-600 mg/L vorhanden ist. Die schrittweise Hydrolyse des Gc-Proteins durch die induzierbare membranöse β-Galactosidase von stimulierten B-Lymphozyten und durch die Neu-1-Sialidase von T-Lymphozyten wandelt es in das aktive GcMAF um -N-Acetylgalactosaminidase, genannt Nagalase, die von HIV-infizierten Zellen sezerniert wird, führt zu einer fehlenden Makrophagenaktivierung und als Folge zu einer Immunsuppression. Es ist bemerkenswert, dass gezeigt wurde, dass Nagalase eine intrinsische Komponente nicht nur der Hüllglykoproteine ​​gp120 und gp160 von HIV, sondern auch des Hämagglutinins (HE) des Influenzavirus ist und sogar von neoplastischen Zellen produziert wird. Tatsächlich wurde im frühen Stadium der HIV-Infektion über grippeähnliche Symptome mit Serum-Nagalase-Aktivität ähnlich dem akuten Influenza-Zustand berichtet, so dass die Serum-Enzymaktivität in allen Phasen der HIV-Infektion nachweisbar sein kann. In ähnlicher Weise klagten die meisten COVID-19-Patienten in den frühen Stadien der Krankheit über grippeähnliche Symptome. Neben der Speicherung und dem Transport von aktivem Vitamin D3 umfassen die Wirkungen von GcMAF die Makrophagenmodulation, Osteoklastenaktivierung, Erleichterung der Neutrophilen-Chemotaxis, die durch C5-abgeleitetes Peptid vermittelt wird, Superoxidaktivität, Auffangen von zirkulierendem G-Aktin, anti-angiogenetische und Anti-Tumor-Eigenschaften. Somit wirkt dieses multifunktionale Protein, das in den Blutstrom freigesetzt wird, als systemischer Immunmodulator ohne entzündungsfördernde Aktivitäten. Dies bedeutet, dass jede Funktionsbeeinträchtigung von Gc-Globulin zu einem Zustand sowohl einer Immunsuppression als auch einer unkontrollierten Entzündung führen kann, genau wie bei schwerem COVID-19. Interessanterweise war die HIV-Virämie mit einem höheren Niveau an Biomarkern für Entzündung (gemessen durch IL-6), Monozytenaktivierung (lösliches CD14) und Gerinnung (D-Dimer) verbunden, was zu einer erhöhten Sterblichkeit im Vergleich zu nicht infizierten Personen führte. Unterdessen wurden bei COVID-19-Patienten zusätzlich zu den reduzierten peripheren Lymphozytenzahlen, hauptsächlich CD4+ T- und CD8+ T-Zellen, signifikant hohe Konzentrationen an entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen gefunden. Tatsächlich ist GcMAF nicht nur ein einfacher starker Aktivator für Makrophagen, sondern ist insbesondere in der Lage, die Makrophagenaktivität an den Infektions-/Entzündungsstellen einzuschalten und dann ihre Apoptose zu induzieren, indem sie die Caspase-Aktivität über die p38- und JNK1/2-Wege hochreguliert, wenn dies nicht der Fall ist länger benötigt. Post-mortem-Lungenbeobachtungen von Patienten, die an COVID-19 gestorben sind, zeigten das Vorhandensein von mononukleären Zellen und Makrophagen, die Lufträume durch Autopsie infiltrieren. Im Hinblick auf die antioxidativen Eigenschaften wurde festgestellt, dass GcMAF die Superoxid-Erzeugungskapazität von aktivierten Makrophagen und die Produktion von Stickoxid (NO) fördert. Es wurde gezeigt, dass die Expression von extrazellulärer Superoxiddismutase (EC-SOD)-mRNA und -Protein zell- und gewebespezifisch ist und in Lunge, Herz, Blutgefäßen, Plazenta und Niere vorherrschend ist. Insbesondere sind hohe Konzentrationen von EC-SOD in Lungenmakrophagen, alveolären Typ-II-Zellen, Fibroblasten, glatten Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen vorhanden. EC-SOD begrenzt oxidativen Stress und bewahrt die NO-Bioaktivität und schützt so vor einer Reihe von Lungen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Obwohl nur in einer Minderheit der Fälle, kann COVID-19 zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen, einschließlich Atemversagen, akuter Herzverletzung, akuter Nierenverletzung, septischem Schock, disseminierter intravaskulärer Gerinnung (DIC) und Multiorgandysfunktion. Es wurde festgestellt, dass Hypoxämie mit interstitieller Pneumonie assoziiert war und sich in 10 % bis 20 % der Fälle zu einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) entwickelte. In diesem Zusammenhang wurde dokumentiert, dass sowohl ARDS als auch Organdysfunktion und septischer Schock durch eine Aktinfreisetzung gekennzeichnet sind, die an der mikrovaskulären Beeinträchtigung beteiligt ist. DBP hat eine zusätzliche Funktion bei der Bindung von monomerem globulärem (G)-Aktin mit hoher Affinität. Dadurch entfernt es schnell polymere Aktinfibrillen aus dem Blutstrom und verhindert, dass Aktinpolymere die Mikrogefäße verstopfen, ähnlich wie Fibrinogen/Fibrin, und folglich eine Blutplättchenaggregation und Mikrothrombenbildung. Was die Forscher postulierten, könnte auch die bei COVID-19-Patienten beobachtete Hyperkoagulabilität mit erhöhten Konzentrationen von D-Dimer, Anstieg der Fibrinabbauprodukte, PT- und aPTT-Verlängerung erklären. Es wurde berichtet, dass 71,4 % der Nichtüberlebenden von COVID-19 den Grad einer offenen DIC gemäß den diagnostischen Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) für DIC erreichten. Murine Modelle mit DBP-Mangel zeigten durch Aktin-Polymerisation verursachte Lungenschäden, die nach Aktin-Injektion eine schwere akute Lungenentzündung mit vaskulärer Leckage, Blutung und Verdickung der Gefäßwand entwickelten. Interessanterweise war die Lunge das einzige Organ, das nach intravenöser Aktininjektion eine entzündliche Schädigung aufwies. Die beobachtete Lungenentzündung stimmte mit Veränderungen der mikrovaskulären Endothelzellen der Lunge überein. Tatsächlich zeigten Lungenendothelzellen, die DBP-Aktin-Komplexen in vitro ausgesetzt wurden, einen verstärkten Zelltod. Verringerte DBP-Spiegel wurden sogar bei Sepsis und Organfunktionsstörungen von Traumapatienten sowie eine vollständige Depletion von freiem DBP bei Patienten mit septischem Schock beobachtet. Diese Daten könnten pathogenetische Erklärungen für Zell- und Gewebeschäden durch SARS-CoV-2 und gleichzeitig den therapeutischen Einsatz von DBP zur Bindung von extrazellulärem Aktin und zur Bekämpfung von mikrozirkulatorischen Veränderungen unterstützen.Während DBP auch freie Fettsäuren bindet, wurde gezeigt, dass die Verabreichung von mit Ölsäure (OA) komplexiertem GcMAF über Verneblung oder subkutane Injektion zu einem raschen Blutdruckabfall und einer Erhöhung des Milzblutflusses als Ergebnis eines sehr ähnlichen synergistischen NO führte Freisetzung durch OA-GcMAF-aktivierte Alveolar- und Milzmakrophagen. Schwer oder kritisch kranke COVID-19-Patienten entwickelten klinisch typische Manifestationen eines Schocks, auch ohne offensichtliche Hypotonie. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass GcMAF die durch proinflammatorisches Prostaglandin E1 induzierte Angiogenese hemmen kann, das eine Rolle bei der Förderung der VEGF-Expression spielt. Eine Schlüsselrolle von VEGF bei akuter Lungenschädigung und ARDS wurde bestätigt. Angesichts der Tatsache, dass die klinischen Merkmale und die Schwere der Symptome zwischen und innerhalb jedes COVID-19-Patienten stark variieren, wobei ältere Männer eher und in schwererer Weise betroffen sind, versuchten die Forscher, dies mit einem besonderen Merkmal von DBP in Verbindung zu bringen. Mehrere Studien zeigten, dass die Polymorphismen von DBP mit Anfälligkeit oder Resistenz gegenüber Krankheitszuständen, einschließlich chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, assoziiert waren. Während darüber hinaus festgestellt wurde, dass Androgene keinen Einfluss auf die zirkulierenden DBP-Spiegel haben, erhöhte die Exposition gegenüber hohen Östrogenspiegeln diese um bis zu 50 %, was auf eine potenzielle schützende Rolle von Östrogenen gegen COVID-19 hindeutet. Andererseits wurde in Bezug auf den Vitamin-D-Status das fortgeschrittene Alter als einer der Hauptrisikofaktoren für einen Vitamin-D-Mangel erkannt. Tierexperimentelle Studien zeigten auch, dass Mängel sowohl bei der Nahrungseiweiß- als auch bei der Energieaufnahme die Konzentration von DBP im Kreislauf verringerten. Diese Daten scheinen mit den wachsenden Beweisen übereinzustimmen, dass eine Vitamin-D-Supplementierung das Risiko von COVID-19-Infektionen und Todesfällen verringern könnte. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Immuntherapie mit oralem MAF plus einer Standardtherapie bei erwachsenen Krankenhauspatienten mit COVID-19-induzierter Lungenentzündung zu bewerten.