Studie zu SYH2039 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• 1. Alter ≥ 18 Jahre (je nachdem, welcher Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) ist); 2. Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene maligne Erkrankungen. Die in jede Phase der Studie aufgenommene Population sollte die folgenden Anforderungen erfüllen:

  1. Dosissteigerungsstadium: fortgeschrittene maligne Erkrankungen (MTAP-deletierte fortgeschrittene solide Tumoren werden vorzugsweise eingeschlossen);

  2. Dosiserweiterungsstadium: einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tumoren mit MTAP-Deletion (NSCLC, Magenadenokarzinom (einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs), Speiseröhrenkrebs, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Mesotheliom und andere mögliche Tumorarten); 3. Versagen eines angemessenen Pflegestandards oder kein wirksamer Pflegestandard (Hinweis: Ein Behandlungsversagen umfasst das Fortschreiten der Krankheit oder die Unverträglichkeit toxischer Nebenwirkungen während oder nach der Behandlung, wie durch medizinische Aufzeichnungen oder Bilddaten belegt); 4. Bei Probanden, die in die Dosiserweiterungsphase aufgenommen werden, muss die MTAP-Deletion im Tumorgewebe durch ein Zentrallabor (Zentrallabor IHC und/oder FISH-Tests) bestätigt werden.

     5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien; 6. Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1; 7. Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten; 8. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, Laborergebnisse müssen die folgenden Kriterien erfüllen (keine Bluttransfusion oder Therapie mit hämatopoetischen stimulierenden Faktoren innerhalb von 14 Tagen):

  1. Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10^9 /L;
  3. Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
  4. Albumin (ALB) ≥ 30 g/L;
  5. Kreatinin (SCr) ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel);
  6. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN und bei Patienten mit Leber- oder Leberkrebsmetastasen TBIL ≤ 3 × ULN;
  7. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Metastasen in Leber oder Leberkrebs);
  8. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN, International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; 9. Geeignete Probanden im gebärfähigen Alter (Männer und Frauen) müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung (hormonelle Kontrazeptiva, Barrieremethoden oder Abstinenz) mit ihrem Partner anzuwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegen; 10. Die Probanden werden umfassend über die Studie informiert und unterzeichnen freiwillig eine schriftliche ICF.

Ausschlusskriterien:

• 1. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen oder gleichzeitiger aktiver bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren (Personen mit lokalisierten Tumoren, die geheilt wurden, wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Carcinoma in situ der Prostata, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Carcinoma in situ der Brust usw., könnten erfasst werden); 2. Personen mit Blutungsneigung; Personen mit aktiven Blutungen, Hämoptyse oder schweren Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate; diejenigen, bei denen bildgebende Verfahren (CT oder MRT) ergaben, dass der Tumor in wichtige Blutgefäße eingedrungen war oder dass der Untersucher davon ausging, dass die Wahrscheinlichkeit hoch war, dass er in der nachfolgenden Studie in wichtige Blutgefäße eindrang, was zu einer tödlichen schweren Blutung führte; 3. Patienten mit aktiven leptomeningealen Läsionen oder unkontrollierten Hirnmetastasen. (Personen mit vermuteten oder bestätigten Hirnmetastasen können aufgenommen werden, solange sie asymptomatisch sind und keine Behandlung (z. B. Strahlentherapie, Operation oder Kortikosteroidtherapie) zur Kontrolle der Symptome von Hirnmetastasen benötigen. Für Probanden mit behandlungsbedürftigen Hirnmetastasen können Probanden mit stabilen Symptomen nach der Behandlung (keine Hormonerhaltungstherapie, keine Symptome von Hirnmetastasen) für 2 Wochen eingeschrieben werden. 4. Probanden mit Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers die Absorption, Verteilung, den Metabolismus und die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen (z. B. Unfähigkeit, Arzneimittel oral zu schlucken, aktive entzündliche Darmerkrankung, chronischer Durchfall mit intestinaler Malabsorption, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Darmverschluss, Notwendigkeit einer langfristigen parenteralen Ernährungsbehandlung usw.); 5. Die Probanden hatten zuvor MAT2A-Inhibitoren erhalten (z. B. AG-270, IDE397, S095033 usw.); 6. Unerwünschte Ereignisse einer früheren Antitumortherapie haben sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt, wie durch CTCAE V5.0 bewertet (mit Ausnahme von Toxizitäten, die vom Prüfer als kein Sicherheitsrisiko eingestuft werden, wie z. B. Alopezie); 7. Die Probanden erhielten innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats oder eines anderen traditionellen chinesischen Arzneimittels eine Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie usw.). mit von der NMPA genehmigter Antikrebsaktivität (unabhängig von der Krebsart) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats; 8. Probanden, die an einer anderen klinischen Studie teilnehmen, mit Ausnahme von beobachtenden (nicht-interventionellen) klinischen Studien oder in der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen klinischen Studie; 9. Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einer größeren Operation oder einem invasiven Eingriff unterzogen haben oder während der Studie eine systematische oder lokale Tumorresektion geplant haben; 10. Bekannte schwere allergische Reaktionen auf das Studienmedikament oder andere Inhaltsstoffe oder Hilfsstoffe in der Formulierung; 11. Personen mit aktiver mikrobieller, pilzlicher oder viraler Infektion (definiert als eine intravenöse antimikrobielle, antimykotische oder antivirale Arzneimitteltherapie erforderlich) vor der ersten Dosis. Probanden, die vor der ersten Dosis keine klinischen Anzeichen einer aktiven Infektion aufweisen und eine prophylaktische Behandlung einer Infektion erhalten, können für die Einschreibung in Betracht gezogen werden; 12. Personen mit unkontrolliertem serösem Erguss, der innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine häufige Drainage oder einen medizinischen Eingriff erfordert (z. B. Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss usw.); 13. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation; 14. Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich positivem HIV-Antikörpertest; 15. Personen mit aktiver Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBcAb-Test positiv und aktive Hepatitis B (HBV-DNA ≥ 10^4 cps/ml oder ≥ 2000 IE/ml) beim Screening); Hepatitis C (Personen mit einem positiven Hepatitis-C-Antikörpertest (Anti-HCV) und einem positiven PCR-Test auf HCV-RNA); 16. Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordert, atrioventrikuläre Blockade Grad II-III usw.;
  2. Probanden mit QT/QTc-Intervallverlängerung im Elektrokardiogramm beim Screening (QTcF > 480 ms, Fridericia-Formel: QTcF = QT/(RR ^ 0,33), RR = 60/Herzfrequenz), die Begleitmedikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern;
  3. Patienten mit akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder anderen kardiovaskulären Ereignissen 3. Grades oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
  4. Funktionsklasse ≥ III der New York Heart Association (NYHA) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
  5. Personen mit unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg beim Screening); 17. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis starke Induktoren oder starke Inhibitoren der CYP3A4- und CYP1A2-Enzyme, mäßige Inhibitoren oder mäßige Induktoren der CYP3A4-Enzyme erhalten haben; Probanden, die kontinuierlich eine systemische Kortikosteroiddosis (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung) erhalten haben; Niedrige Dosen von Kortikosteroiden, wie Prednison ≤ 10 mg pro Tag oder Äquivalent, waren erlaubt, wenn die Dosen 4 Jahre lang stabil waren Wochen); 18. Vorliegen von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit und anderen Zuständen, die die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen, oder Vorliegen psychotischer Störungen und anderer Zustände, die die Studiencompliance beeinträchtigen; 19. Schwangere oder stillende Frauen; 20. Probanden, die vom Prüfer aus anderen Gründen als für diese Studie nicht geeignet erachtet werden.