Badanie SYH2039 u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia:

• 1. Wiek ≥ 18 lat (w zależności od tego, który dzień jest dniem podpisania formularza świadomej zgody (ICF)); 2. W przypadku zaawansowanych nowotworów złośliwych potwierdzonych histologicznie lub cytologicznie populacja włączana do każdego etapu badania powinna spełniać następujące wymagania:

  1. Etap zwiększania dawki: zaawansowane nowotwory złośliwe (preferencyjnie włącza się zaawansowane guzy lite z delecją MTAP);

  2. Etap zwiększania dawki: w tym między innymi nowotwory z delecją MTAP (NSCLC, gruczolakorak żołądka (w tym gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego), rak przełyku, rak pęcherza moczowego, rak trzustki, międzybłoniak i inne możliwe typy nowotworów); 3. Niezastosowanie odpowiedniego standardu opieki lub brak skutecznego standardu opieki (Uwaga: Niepowodzenie leczenia obejmuje postęp choroby lub nietolerancję toksycznych skutków ubocznych w trakcie leczenia lub po nim, co potwierdza dokumentacja medyczna lub dane obrazowe); 4. Osoby włączane do etapu zwiększania dawki muszą mieć potwierdzoną w laboratorium centralnym delecję MTAP w tkance nowotworowej (centralne laboratorium IHC i/lub badanie FISH).

     5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST 1.1; 6. Ocena wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1; 7. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące; 8. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego, wyniki badań laboratoryjnych muszą spełniać następujące kryteria (w ciągu 14 dni nie stosować transfuzji krwi ani terapii czynnikami stymulującymi układ krwiotwórczy):

  1. Liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
  2. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 10^9 /l;
  3. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
  4. Albumina (ALB) ≥ 30 g/l;
  5. Kreatynina (SCr) ≤ 1,5 × GGN i klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 50 mL/min (obliczone według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
  6. bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, a u pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby TBIL ≤ 3 × ULN;
  7. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby);
  8. Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN; 9. Kwalifikujące się uczestniczki w wieku rozrodczym (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wraz z partnerem skutecznych metod antykoncepcji (hormonalnych środków antykoncepcyjnych, metod mechanicznych lub abstynencji) w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi w ciągu 7 dni przed włączeniem; 10. Pacjenci są w pełni poinformowani o badaniu i dobrowolnie podpisują pisemną umowę ICF.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Historia innych nowotworów złośliwych lub współistniejących aktywnych nowotworów w ciągu 3 lat (pacjenci z zlokalizowanymi guzami, które zostały wyleczone, takimi jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situ szyjki macicy, raka in situ piersi itp.); 2. Pacjenci ze skłonnością do krwawień; osoby z aktywnym krwawieniem, krwiopluciem lub poważnym krwawieniem w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy; u pacjentów, u których wyniki badań obrazowych (CT lub MRI) wykazały, że guz naciekał ważne naczynia krwionośne lub w kolejnym badaniu badacz ocenił, że z dużym prawdopodobieństwem nacieka ważne naczynia krwionośne, co skutkuje poważnym krwotokiem prowadzącym do śmierci; 3. Osoby z aktywnymi zmianami w oponach mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. (Osoby, u których podejrzewa się lub potwierdzono przerzuty do mózgu, można włączyć do badania, jeśli nie występują u nich objawy i nie wymagają leczenia (np. radioterapii, zabiegu chirurgicznego lub leczenia kortykosteroidami) w celu opanowania objawów przerzutów do mózgu. W przypadku pacjentów z przerzutami do mózgu wymagającymi leczenia, do badania mogą zostać włączeni pacjenci ze stabilnymi objawami po leczeniu (brak hormonalnej terapii podtrzymującej, brak objawów przerzutów do mózgu) przez 2 tygodnie); 4. Pacjenci ze schorzeniami, które w ocenie badacza poważnie wpływają na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie leków (np. niemożność połykania leków doustnie, czynna choroba zapalna jelit, przewlekła biegunka z zespołem złego wchłaniania jelitowego, oporne na leczenie nudności i wymioty, niedrożność jelit, konieczność długotrwałego leczenia żywieniem pozajelitowym itp.); 5. Pacjenci otrzymywali wcześniej inhibitory MAT2A (np. AG-270, IDE397, S095033 itp.); 6. Działania niepożądane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1 według oceny CTCAE V5.0 (z wyjątkiem toksyczności ocenionej przez badacza jako nie stanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa, takiej jak łysienie); 7. Uczestnicy otrzymali jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową (w tym chemioterapię, terapię celowaną, immunoterapię itp.) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego produktu leczniczego lub jakiegokolwiek tradycyjnego chińskiego produktu leczniczego o działaniu przeciwnowotworowym zatwierdzonym przez NMPA (niezależnie od rodzaju nowotworu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu leczniczego; 8. Osoby biorące udział w innym badaniu klinicznym, z wyjątkiem obserwacyjnych (nieinterwencyjnych) badań klinicznych lub w okresie obserwacji interwencyjnego badania klinicznego; 9. Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny lub interwencję inwazyjną w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub którzy planowali w trakcie badania poddać się systematycznej lub lokalnej resekcji guza; 10. Znane ciężkie reakcje alergiczne na badany lek lub inne składniki lub substancje pomocnicze w preparacie; 11. Pacjenci z aktywną infekcją bakteryjną, grzybiczą lub wirusową (definiowaną jako wymagającą dożylnej terapii lekami przeciwdrobnoustrojowymi, przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi) przed pierwszą dawką. Do włączenia można uwzględnić pacjentów, u których przed podaniem pierwszej dawki nie występowały objawy kliniczne aktywnego zakażenia i którym poddano leczenie profilaktyczne w związku z zakażeniem; 12. Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem surowiczym wymagającym częstego drenażu lub interwencji medycznej w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (np. wysięk opłucnowy, wodobrzusze, wysięk osierdziowy itp.); 13. Historia allogenicznego przeszczepienia narządu lub allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych; 14. Historia niedoborów odporności, w tym dodatni wynik testu na przeciwciała HIV; 15. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatni wynik testu HBcAb i aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV-DNA ≥ 10^4 cps/ml lub ≥ 2000 j.m./ml) podczas badania przesiewowego); wirusowe zapalenie wątroby typu C (osobnicy z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C (Anty-HCV) i dodatnim wynikiem testu PCR na obecność RNA HCV); 16. Historia ciężkich chorób sercowo-naczyniowych, w tym między innymi:

  1. Ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak arytmia komorowa wymagająca interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia itp.;
  2. Pacjenci, u których w badaniu przesiewowym stwierdzono wydłużenie odstępu QT/QTc w elektrokardiogramie (QTcF > 480 ms, wzór Fridericia: QTcF = QT/(RR ^ 0,33), RR = 60/częstość akcji serca), stosujący jednocześnie jakikolwiek lek wydłużający odstęp QT;
  3. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym, zastoinową niewydolnością serca, udarem lub innymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi stopnia 3. lub wyższego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
  4. klasa funkcjonalna ≥ III lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% według New York Heart Association (NYHA);
  5. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg w badaniu przesiewowym); 17. Pacjenci, którzy otrzymali silne induktory lub silne inhibitory enzymów CYP3A4 i CYP1A2, umiarkowane inhibitory lub umiarkowane induktory enzymów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; Pacjenci, którzy w sposób ciągły otrzymywali kortykosteroidy w dawce ogólnoustrojowej (> 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dawkowaniem; małe dawki kortykosteroidów, takie jak prednizon ≤10 mg na dobę lub równoważność, były dozwolone, jeśli dawki utrzymywały się na stałym poziomie przez 4 tygodnie); 18. Obecność nadużywania lub uzależnienia od alkoholu lub narkotyków oraz innych schorzeń zakłócających interpretację wyników badania lub występowanie zaburzeń psychotycznych i innych schorzeń mających wpływ na zgodność z badaniem; 19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; 20. Pacjenci uznani przez badacza za niekwalifikujących się do tego badania z innych powodów.