Studio di SYH2039 in partecipanti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

• 1. Di età ≥ 18 anni (a seconda di quale sia il giorno della firma del modulo di consenso informato (ICF)); 2. Tumori maligni avanzati confermati istologicamente o citologicamente, la popolazione arruolata in ciascuna fase dello studio deve soddisfare i seguenti requisiti:

  1. Stadio di incremento della dose: tumori maligni avanzati (i tumori solidi avanzati con delezione MTAP sono inclusi preferenzialmente);

  2. Stadio di espansione della dose: inclusi ma non limitati a tumori con delezione MTAP (NSCLC, adenocarcinoma gastrico (incluso adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea), cancro esofageo, cancro della vescica, cancro del pancreas, mesotelioma e altri possibili tipi di tumori); 3. Fallimento di uno standard di cura adeguato o assenza di uno standard di cura efficace (Nota: il fallimento del trattamento include la progressione della malattia o l'intolleranza agli effetti collaterali tossici durante o dopo il trattamento, come evidenziato dalle cartelle cliniche o dai dati di imaging); 4. I soggetti arruolati nella fase di espansione della dose devono avere la delezione MTAP nel tessuto tumorale confermata da un laboratorio centrale (test IHC e/o FISH del laboratorio centrale).

     5. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1; 6. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1; 7. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi; 8. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, i risultati di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri (nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori stimolanti emopoietici entro 14 giorni):

  1. Conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  2. Conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 10^9 /L;
  3. Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
  4. Albumina (ALB) ≥ 30 g/L;
  5. Creatinina (SCr) ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault);
  6. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN e per i soggetti con metastasi al fegato o cancro epatico TBIL ≤ 3 × ULN;
  7. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi al fegato o cancro epatico);
  8. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN; 9. I soggetti idonei in età fertile (maschi e femmine) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (contraccettivi ormonali, metodi di barriera o astinenza) con il proprio partner durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sul sangue negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento; 10. I soggetti sono pienamente informati sullo studio e firmano volontariamente un ICF scritto.

Criteri di esclusione:

• 1. Storia di altri tumori maligni o tumori maligni attivi concomitanti entro 3 anni (soggetti con tumori localizzati che sono stati curati, come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma in situ della prostata, carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ della mammella, ecc.); 2. Soggetti con tendenza al sanguinamento; quelli con sanguinamento attivo, emottisi o storia di sanguinamento maggiore negli ultimi 6 mesi; coloro che hanno risultati di imaging (TC o MRI) hanno mostrato che il tumore aveva invaso importanti vasi sanguigni o sono stati giudicati dallo sperimentatore altamente propensi a invadere importanti vasi sanguigni durante lo studio successivo, provocando un'emorragia grave fatale; 3. Soggetti con lesioni leptomeningee attive o metastasi cerebrali non controllate. (I soggetti con metastasi cerebrali sospette o confermate possono essere arruolati purché siano asintomatici e non richiedano trattamenti (ad esempio radioterapia, intervento chirurgico o terapia con corticosteroidi) per controllare i sintomi delle metastasi cerebrali. Per i soggetti con metastasi cerebrali che necessitano di trattamento, possono essere arruolati soggetti con sintomi stabili dopo il trattamento (nessuna terapia di mantenimento ormonale, nessun sintomo di metastasi cerebrali) per 2 settimane); 4. Soggetti con condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, influenzano seriamente l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione dei farmaci (ad esempio, incapacità di deglutire i farmaci per via orale, malattia infiammatoria intestinale attiva, diarrea cronica con malassorbimento intestinale, nausea e vomito refrattari, ostruzione intestinale, necessità di trattamento di nutrizione parenterale a lungo termine, ecc.); 5. I soggetti avevano precedentemente ricevuto inibitori MAT2A (ad es. AG-270, IDE397, S095033, ecc.); 6. Gli eventi avversi della precedente terapia antitumorale non sono tornati al Grado ≤ 1 valutato secondo CTCAE V5.0 (ad eccezione delle tossicità giudicate dallo sperimentatore senza rischi per la sicurezza, come l'alopecia); 7. I soggetti hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale (inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.) entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose del medicinale sperimentale o di qualsiasi medicinale tradizionale cinese. con attività antitumorale approvata dall'NMPA (indipendentemente dal tipo di cancro) entro 2 settimane prima della prima dose del medicinale sperimentale; 8. Soggetti che partecipano ad un altro studio clinico, ad eccezione degli studi clinici osservazionali (non interventistici), o nel periodo di follow-up di uno studio clinico interventistico; 9. Soggetti sottoposti a intervento chirurgico maggiore o intervento invasivo nelle 4 settimane precedenti la prima dose o che hanno pianificato di sottoporsi a resezione sistematica o locale del tumore durante lo studio; 10. Reazioni allergiche gravi note al farmaco in studio o ad altri ingredienti o eccipienti nella formulazione; 11. Soggetti con infezione microbica, fungina o virale attiva (definita come richiedente terapia farmacologica antimicrobica, antifungina o antivirale per via endovenosa) prima della prima dose. I soggetti che non presentano manifestazioni cliniche di infezione attiva prima della prima dose e che ricevono un trattamento profilattico per l'infezione possono essere presi in considerazione per l'arruolamento; 12. Soggetti con versamento sieroso incontrollato che richiede un drenaggio frequente o un intervento medico nelle 2 settimane precedenti la prima dose (ad esempio versamento pleurico, ascite, versamento pericardico, ecc.); 13. Storia di trapianto allogenico di organi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche; 14. Storia di immunodeficienza, incluso test positivo per gli anticorpi HIV; 15. Soggetti con epatite B attiva (test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o HBcAb positivo ed epatite B attiva (HBV-DNA ≥ 10^4 cps/mL o ≥ 2000 UI/mL) allo screening); epatite C (soggetti con un test positivo per gli anticorpi dell'epatite C (Anti-HCV) e un test PCR positivo per l'RNA dell'HCV); 16. Storia di gravi malattie cardiovascolari, incluse ma non limitate a:

  1. Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmia ventricolare che richiede intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado II-III, ecc.;
  2. Soggetti con prolungamento dell'intervallo QT/QTc all'elettrocardiogramma allo screening (QTcF > 480 ms, formula di Fridericia: QTcF = QT/(RR ^ 0,33), RR = 60/frequenza cardiaca), che utilizzano qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT;
  3. Soggetti con sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, ictus o altri eventi cardiovascolari di grado 3 o superiore entro 6 mesi prima della prima dose;
  4. classe funzionale New York Heart Association (NYHA) ≥ III o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
  5. Soggetti con ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg allo screening); 17. Soggetti che hanno ricevuto forti induttori o forti inibitori degli enzimi CYP3A4 e CYP1A2, inibitori moderati o induttori moderati degli enzimi CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose; Soggetti che hanno ricevuto in modo continuativo dosi di corticosteroidi sistemici (> 10 mg/giorno di prednisone o equivalente entro 2 settimane prima della prima somministrazione); basse dosi di corticosteroidi, come prednisone ≤ 10 mg al giorno o equivalente, erano consentite se le dosi erano stabili per 4 settimane); 18. Presenza di abuso o dipendenza da alcol o droghe e altre condizioni che interferiscono con l'interpretazione dei risultati dello studio, o presenza di disturbi psicotici e altre condizioni che influenzano la compliance allo studio; 19. Donne in gravidanza o in allattamento; 20. Soggetti considerati non idonei per questo studio dallo sperimentatore per altri motivi.