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Sorafenib und Bortezomib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

18. März 2013 aktualisiert von: National Cancer Institute (NCI)

Eine Phase-I-Studie des Raf-Kinase/VEGFR-Inhibitors BAY 43-9006 in Kombination mit dem Proteasom-Inhibitor PS-341 bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Diese Phase-I-Studie untersucht die Nebenwirkungen und die beste Dosis von Sorafenib und Bortezomib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs. Sorafenib und Bortezomib können das Wachstum von Krebszellen stoppen, indem sie einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockieren. Sorafenib kann auch das Wachstum von Krebszellen stoppen, indem es den Blutfluss zum Krebs blockiert

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

ZIELE:

I. Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von Sorafenib und Bortezomib bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen.

II. Um die mit der Kombination von Sorafenib und Bortezomib verbundenen Toxizitäten zu beschreiben.

III. Bewertung der therapeutischen Antitumoraktivität der Kombination von Sorafenib und Bortezomib.

IV. Bewertung der Auswirkungen von Sorafenib auf die Disposition von Bortezomib.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie. Die Patienten werden je nach Krankheitstyp einer von 2 Gruppen zugeordnet.

GRUPPE I (Gruppe mit Dosissteigerung bei soliden Tumoren): Die Patienten erhalten orales Sorafenib zweimal täglich an den Tagen 1-21 und Bortezomib i.v. über 3-5 Sekunden an den Tagen 1, 4, 8 und 11. Die Kurse werden alle 21 Tage wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Kohorten von 3-6 Patienten erhalten eskalierende Dosen von Sorafenib und Bortezomib, bis die MTD bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt.

GRUPPE II (Gruppe mit multiplem Myelom oder chronischer lymphatischer Leukämie – maximal tolerierte Dosis [MTD]): Patienten erhalten orales Sorafenib bei der MTD zweimal täglich an den Tagen 3–21 von Kurs 1 und an den Tagen 1–21 jedes nachfolgenden Zyklus. Die Patienten erhalten außerdem an den Tagen 1, 4, 8 und 11 Bortezomib i.v. über 3-5 Sekunden an der MTD.

Die Kurse werden alle 21 Tage wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 3 Monate lang nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

50

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Diagnose von 1 der folgenden:

    • Zytologisch oder histologisch nachgewiesener inoperabler solider Tumor, für den keine kurativen Behandlungsoptionen bestehen (Gruppe I - Dosis-Eskalationsphase)

    • Multiples Myelom oder behandlungsbedürftige chronisch lymphatische Leukämie (Gruppe II - Phase der maximal verträglichen Dosis)

      • Fehlschlag bei ≥ 1 vorherigem Regime
      • Nicht-sekretorisches Myelom erlaubt
  • Es gibt keine bekannte Standardtherapie, die potenziell kurativ ist oder definitiv die Lebenserwartung verlängern kann
  • Tumor zugänglich für serielle Probenahme (Gruppe II)
  • ECOG-Leistungsstatus 0-2
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm^3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3 (75.000/mm^3 für Patienten mit multiplem Myelom [Gruppe II])
  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST ≤ 3-fache ULN (5-fache ULN bei Leberbeteiligung)
  • Kreatinin ≤ 1,5-fache ULN (2,5-fache ULN für Patienten mit multiplem Myelom [Gruppe II])
  • Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
  • Keine unkontrollierte Infektion
  • Keine Herzerkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Keine unkontrollierte Hypertonie, labile Hypertonie oder schlechte Compliance mit blutdrucksenkenden Medikamenten in der Vorgeschichte
  • Nicht schwanger oder stillend
  • Schwangerschaftstest negativ
  • Fruchtbare Patientinnen müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
  • Keine sensorische periphere Neuropathie jeglicher Ätiologie > Grad 1 oder neuropathischer Schmerz jeglicher Ätiologie
  • Keine aktive, therapiebedürftige HIV-Infektion
  • Keine Unfähigkeit zu schlucken, die die Einnahme von oralen Medikamenten ausschließen würde
  • Kein Hinweis auf Blutungsdiathese
  • Medizinisch in der Lage und bereit, bei Bedarf biologische Proben zur Verfügung zu stellen (obligatorisch für Patienten in Gruppe II)
  • Priorbortezomib erlaubt
  • Mehr als 3 Wochen seit vorheriger Chemotherapie (6 Wochen für Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe) und erholt
  • Mehr als 4 Wochen seit vorheriger Immuntherapie oder biologischer Therapie
  • Mehr als 2 Wochen seit vorheriger Steroidtherapie (nur Gruppe II)
  • Keine vorherige antivaskuläre endotheliale Wachstumsfaktortherapie
  • Mehr als 4 Wochen seit vorheriger Vollfeld-Strahlentherapie (2 Wochen für begrenzte Feld-Strahlentherapie)
  • Keine vorherige Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks

  • Mehr als 4 Wochen seit größerer Operation (z. B. Laparotomie) (2 Wochen für kleinere Operation)

    • Das Einsetzen eines Gefäßzugangsgeräts gilt nicht als größerer oder kleinerer chirurgischer Eingriff
  • Keine gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder andere ergänzende Therapien, die als Prüfverfahren angesehen werden
  • Keine gleichzeitigen prophylaktischen koloniestimulierenden Faktoren

  • Keine gleichzeitige therapeutische Antikoagulation

    • Die gleichzeitige prophylaktische Antikoagulation (d. h. niedrig dosiertes Warfarin) von venösen oder arteriellen Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Anforderungen für PT, INR oder PTT erfüllt sind
  • Keine gleichzeitigen Cytochrom-P450-Enzym-induzierenden Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital), Rifampin oder Hypericum perforatum (St. Johanniskraut)
  • Keine gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Studie mit einem pharmakologischen Wirkstoff (z. B. Arzneimittel, Biologika, Immuntherapie oder Gentherapie), weder zur Symptomkontrolle noch zur therapeutischen Absicht

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung (Bortezomib, Sorafenibtosylat)

GRUPPE I (Gruppe mit Dosissteigerung bei soliden Tumoren): Die Patienten erhalten orales Sorafenib zweimal täglich an den Tagen 1-21 und Bortezomib i.v. über 3-5 Sekunden an den Tagen 1, 4, 8 und 11. Die Kurse werden alle 21 Tage wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Kohorten von 3-6 Patienten erhalten eskalierende Dosen von Sorafenib und Bortezomib, bis die MTD bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt.

GRUPPE II (Gruppe mit multiplem Myelom oder chronischer lymphatischer Leukämie – maximal tolerierte Dosis [MTD]): Patienten erhalten orales Sorafenib bei der MTD zweimal täglich an den Tagen 3–21 von Kurs 1 und an den Tagen 1–21 jedes nachfolgenden Zyklus. Die Patienten erhalten außerdem an den Tagen 1, 4, 8 und 11 Bortezomib i.v. über 3-5 Sekunden an der MTD.

Die Kurse werden alle 21 Tage wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Arzneimittel: Sorafenib Tosylat
Andere Namen:
  • BUCHT 43-9006
  • BAY 43-9006 Tosylatsalz
  • BUCHT 54-9085
  • Nexavar
  • SFN
Arzneimittel: 17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin/Bortezomib

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
MTD, bewertet anhand der Anzahl der Patienten mit dosislimitierender Toxizität (DLT) unter Verwendung der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE v3.0)
Zeitfenster: Beobachtet für mindestens 3 Wochen bei einer gegebenen Dosisstufenkombination

Zu den DLTs gehören: Hämatologisch: Grad 4 ANC für ≥ 5 Tage, Grad 4 Anämie beliebiger Dauer oder PLT < 25.000 beliebiger Dauer; Nieren: Serum-Kreatinin ≥ 2-facher Ausgangswert oder > 2 x Obergrenze des Normalwerts, wenn der Ausgangswert normal ist; Alle anderen nicht-hämatologischen Toxizitäten ≥Grad 3 gemäß CTCAE v3.0 außer Müdigkeit; Alle Toxizitäten, die eine Dosisverzögerung von > 2 Wochen gegenüber der geplanten nächsten Dosis verursacht haben.

MTD ist die Dosisstufe unterhalb der niedrigsten Dosis, die bei mindestens einem Drittel der Patienten (2 von 6 Patienten) eine DLT induziert.
Beobachtet für mindestens 3 Wochen bei einer gegebenen Dosisstufenkombination
Toxizität gemäß CTCAE v3.0
Zeitfenster: Beobachtet für mindestens 3 Wochen bei einer gegebenen Dosisstufenkombination

Nicht-hämatologische Toxizitäten werden anhand der ordinalen CTC-Standard-Toxizitätseinstufung bewertet. Hämatologische Toxizitätsmessungen von Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie werden unter Verwendung kontinuierlicher Variablen als Ergebnismessungen (hauptsächlich Nadir) sowie einer Kategorisierung über die Standardeinstufung der Common Toxicity Criteria bewertet.

Die Gesamttoxizitätshäufigkeit sowie Toxizitätsprofile nach Dosisniveau, Patient und Tumorstelle werden untersucht und zusammengefasst. Häufigkeitsverteilungen, grafische Techniken und andere beschreibende Maße bilden die Grundlage dieser Analysen.
Beobachtet für mindestens 3 Wochen bei einer gegebenen Dosisstufenkombination
Antitumoraktivität, bestimmt durch Tumormessung oder Bewertung der Indikatorläsion durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT)
Zeitfenster: Baseline, vor jedem Kurs (alle 3 Wochen) während der Dosiseskalation, alle 6 Wochen für solide Tumoren und Bestätigungsscans mindestens 4 Wochen nach der ersten Dokumentation des objektiven Ansprechens
Baseline, vor jedem Kurs (alle 3 Wochen) während der Dosiseskalation, alle 6 Wochen für solide Tumoren und Bestätigungsscans mindestens 4 Wochen nach der ersten Dokumentation des objektiven Ansprechens
Auswirkungen von Sorafenib auf die Disposition von Bortezomib
Zeitfenster: Ab Kohorte II Anmeldung vor jedem Kurs
Bis zu 20 Patienten mit hämatologischen Malignomen werden am MTD behandelt, um Marker der Arzneimittelaktivität und Pharmakokinetik dieser Kombination zu bewerten.
Ab Kohorte II Anmeldung vor jedem Kurs

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Tumoransprechen, beurteilt durch CT oder MRT unter Verwendung modifizierter Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
Zeitfenster: Baseline, alle 3 Wochen während der Dosiseskalation, alle 6 Wochen bei soliden Tumoren und Bestätigungsscans mindestens 4 Wochen nach der ersten Dokumentation des objektiven Ansprechens

CLL modifizierte RECIST:

Messbare Läsionen: Läsionen, die in mindestens einer Dimension mit längstem Durchmesser > 20 mm genau gemessen werden können. Bei Spiral-CT muss die Läsion in mindestens einer Dimension > 10 mm sein. Es sollten Zielläsionen (bis zu 3) ausgewählt werden und eine Summe des längsten Durchmessers (LD) für alle ist die Basissummen-LD. Vollständiges Ansprechen (CR): Verschwinden aller Zielläsionen Partielles Ansprechen (PR): Mindestens 30 %ige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Zielläsion, wobei die Basissummen-LD als Referenz genommen wird.
Baseline, alle 3 Wochen während der Dosiseskalation, alle 6 Wochen bei soliden Tumoren und Bestätigungsscans mindestens 4 Wochen nach der ersten Dokumentation des objektiven Ansprechens
Bestes Gesamtansprechen, bewertet mit modifiziertem RECIST
Zeitfenster: Baseline bis Krankheitsprogression/Rezidiv
CLL-Progression (PD): Mindestens 20 % Anstieg der Summe der LD der Zielläsionen, wobei als Referenz die kleinste seit Beginn der Behandlung aufgezeichnete Summe der LD oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen verwendet wird.
Baseline bis Krankheitsprogression/Rezidiv
Dauer der Gesamtreaktion
Zeitfenster: Ab dem Zeitpunkt, an dem die Messkriterien für CR/PR (je nachdem, was zuerst aufgezeichnet wird) erfüllt sind, bis zum ersten Datum, an dem eine rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung dokumentiert wird
Myelom CR = Verschwinden von M-Protein aus Serum und Urin, Knochenmarkbiopsie ≤ 5 % Plasmazellen, keine Zunahme lytischer Knochenläsionen und Verschwinden von Weichteil-Plasmozytomen. Patienten, die einige, aber nicht alle Kriterien erfüllen, werden als VGPR klassifiziert. Myelom PR = 50-89 % Reduktion des M-Proteins im Serum und Reduktion von ≥ 90 % oder auf < 200 mg in der 24-Stunden-Leichtkettenausscheidung im Urin (Patienten mit nicht-sekretorischem Myelom: eine ≥ 50 % Reduktion der Plasmazellen in ein Knochenmarksaspirat), ≥50 % Reduktion von Plasmozytomen im Weichgewebe und keine Zunahme der Anzahl oder Größe von lytischen Knochenläsionen.
Ab dem Zeitpunkt, an dem die Messkriterien für CR/PR (je nachdem, was zuerst aufgezeichnet wird) erfüllt sind, bis zum ersten Datum, an dem eine rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung dokumentiert wird
Dauer der stabilen Erkrankung
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum Erreichen der Progressionskriterien
Myelom PD: Anstieg des M-Proteins > 25 % über den niedrigsten Ansprechspiegel im Serum oder Urin (absoluter Anstieg von mindestens 0,5 g/dl Serum oder 200 mg/24 Stunden Urin); Patienten mit nicht-sekretorischem Myelom: Anstieg der Knochenmark-Plasmozytose um 25 % über den niedrigsten Remissionswert (absoluter Anstieg mindestens 10 % Knochenmark-Plasmazellen); Neue Plasmozytome des Weichgewebes oder Größenzunahme um 50 % (und mindestens 1 cm); Neue lytische Knochenläsionen oder Vergrößerung der bestehenden Knochenläsionen um 50 % (und mindestens 1 cm); Entwicklung einer Hyperkalzämie Serumkalzium >11,5 mg/dL.
Vom Beginn der Behandlung bis zum Erreichen der Progressionskriterien

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. März 2006

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. März 2006

Zuerst gepostet (Schätzen)

17. März 2006

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

19. März 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. März 2013

Zuletzt verifiziert

1. März 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NCI-2009-00124
  • U01CA069912 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • MC0511

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